Queratoderma con pelo lanoso (Keratoderma with woolly hair) – Genes JUP, DSP, DSC2, y KANK2.           

Queratoderma con pelo lanoso engloba un grupo de enfermedades relacionadas que afectan a la piel y el cabello y en muchos casos aumenta el riesgo de problemas cardíacos potencialmente mortales. Las personas afectadas tienen un cabello inusualmente grueso, seco, fino y bien rizado. En algunos casos, el cabello también es escaso. La textura del cabello lanoso afecta normalmente sólo al cabello del cuero cabelludo y está presente desde el nacimiento. Otros signos y síntomas incluyen queratodermia palmoplantar y cardiomiopatía. A diferencia de las otras características de esta enfermedad, los signos y síntomas de la cardiomiopatía pueden no aparecer hasta la adolescencia o más adelante. Las complicaciones de la cardiomiopatía pueden incluir arritmia, insuficiencia cardíaca y muerte súbita.

Queratoderma con pelo lanoso engloba varias alteraciones relacionadas con signos y síntomas que se superponen. Recientemente, se ha clasificado esta enfermedad en cuatro tipos, basado en la causa genética subyacente. El tipo I, también conocido como enfermedad de Naxos, se caracteriza por queratodermia palmoplantar, pelo lanoso, y una forma de cardiomiopatía denominada cardiomiopatía arritmogénica del ventrículo derecho (MAVD). El tipo II, también conocido como síndrome de Carvajal, presenta alteraciones del cabello y de la piel similares al tipo I, pero está relacionada con una forma diferente de cardiomiopatía, denominada cardiomiopatía dilatada del ventrículo izquierdo. El tipo III también tiene signos y síntomas similares a los del tipo I, incluyendo la MAVD, aunque con frecuencia las anomalías del cabello y la piel son más leves. Por su parte, el tipo IV se caracteriza por queratodermia palmoplantar y cabello lanoso y ralo, así como uñas anormales. A diferencia de los tipos I, II y III, el tipo IV no parece causar cardiomiopatía.

Este proceso es debido a mutaciones en los genes JUP, DSP, DSC2, y KANK2. Los genes JUP, DSP, y DSC2 codifican componentes de estructuras celulares especializadas denominadas desmosomas. Los desmosomas se encuentran en la membrana que rodea ciertas células, incluyendo las células de la piel y del músculo cardíaco. Estas estructuras contribuyen a la adhesión celular, lo que proporciona resistencia y estabilidad a los tejidos. Además, desempeñan un papel en otras funciones celulares importantes, incluyendo las vías de señalización química, la diferenciación celular y la apoptosis. Por su parte, el gen KANK2, a diferencia de los genes JUP, DSP y DSC2, codifica una proteína que no es parte de los desmosomas. En su lugar, regula otras proteínas denominadas coactivadores de receptores de esteroides (SRC), cuya función es contribuir a activar ciertos genes. SRC desempeña un papel importante en los tejidos de todo el organismo, incluyendo la piel.

El gen DSC2, situado en el brazo largo del cromosoma 18 (18q12.1), codifica una proteína denominada desmocolina-2. Esta proteína se encuentra en muchos tejidos, aunque parece ser particularmente importante en el músculo del corazón y la piel. Desmocolina-2 es un componente importante de los desmosomas. Se han identificado al menos 33 mutaciones en el gen DSC2 relacionadas con el tipo III de queratoderma con pelo lanoso. Las mutaciones descritas hasta ahora han sido: mutaciones sin sentido (19), mutaciones de corte y unión -splicing- (4), deleciones pequeñas (9), e inserciones pequeñas (1). Estas mutaciones dan lugar a la codificación de una proteína desmocolina-2 anormal que altera la estructura de los desmosomas, evitando que las células se adhieran unas a otras con eficacia. Se cree que las conexiones deficientes entre las células hacen que la piel, el pelo y el músculo cardíaco sean más frágiles. Con el tiempo, estos tejidos se dañan, lo que  probablemente subyace a los problemas de la piel, el cabello y el corazón que se producen en las personas con queratoderma con pelo lanoso tipo III. Además, es probable que la señalización celular anormal también pueda contribuir a la cardiomiopatía en las personas con esta enfermedad.

El gen DSP, situado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p24), codifica la proteína desmoplaquina. Esta proteína se encuentra principalmente en las células del corazón y la piel, donde es un componente importante de los desmosomas. Se han identificado al menos  83 mutaciones en el gen DSP en las personas con queratoderma con pelo lanoso tipo II, también conocido como síndrome de Carvajal. Las mutaciones descritas hasta ahora han sido: mutaciones sin sentido (58), mutaciones de corte y unión –splicing- (5), mutaciones reguladoras (1), deleciones pequeñas (12), inserciones pequeñas (4), inserciones y deleciones pequeñas (2) e inserciones mayores/duplicaciones (1). Las mutaciones en el gen DSP dan lugar a la codificación de una versión anormalmente corta de la proteína desmoplaquina. La proteína anormal altera la estructura de los desmosomas, lo que dificulta la adhesión celular. Las conexiones deficientes entre las células hacen que la piel, el pelo y el músculo del corazón sean más frágiles, lo que subyace a los problemas de la piel, el cabello, y el corazón que se producen en el tipo II de queratoderma con pelo lanoso. Se cree que la señalización celular anormal también puede contribuir a la cardiomiopatía en las personas afectadas.

El gen JUP, situado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21), codifica la proteína plakoglobina. Esta proteína se encuentra principalmente en las células del corazón y la piel, donde es parte de las uniones adherentes y los desmosomas. Ambas estructuras proporcionan resistencia y estabilidad a los tejidos. Además, la plakoglobina también desempeña un papel en la señalización en el interior de las células como parte de la vía Wnt. La señalización de Wnt controla la actividad de ciertos genes y regula las interacciones entre células. Esta vía de señalización está implicada en muchos aspectos del desarrollo, incluyendo el desarrollo normal del corazón, la piel y el cabello. Hasta el momento, se han descrito 12 mutaciones en el gen JUP. Las mutaciones en el gen JUP son responsables del tipo I de queratoderma con pelo lanoso. Las mutaciones descritas hasta ahora han sido: mutaciones sin sentido (9), mutaciones de corte y unión –splicing- (1), deleciones pequeñas (1) e inserciones pequeñas (1). Estas mutaciones dan lugar a la codificación de una versión anormalmente corta de la proteína plakoglobina, que no puede interactuar apropiadamente con otras proteínas desmosómicas, lo que altera la estructura de los desmosomas. Como consecuencia, las células no se adhieren unas a otras con eficacia. Estas conexiones deficientes entre las células hacen que la piel, el pelo y el músculo del corazón sean más frágiles. Con el tiempo estos tejidos se dañan, lo que provoca los problemas de la piel, el cabello, y el corazón que se producen en las personas con queratoderma de cabello lanoso tipo I. Además, es probable que estas mutaciones deterioren la señalización de Wnt, que parece causar que las células del músculo cardíaco sean reemplazadas con las células de grasa con el paso del tiempo. Esta señalización anormal puede influir en el desarrollo de la MAVD en los individuos afectados.

El gen KANK2, situado en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.2), codifica una proteína denominada la proteína de interacción con SRC (SIP). SIP regula los coactivadores de receptores de esteroides (SRC), que desempeñan un papel crítico en la activación de ciertos genes. En el interior de las células, los agregados SIP se unen a SRC en el citoplasma. Con ello, SIP evita que estas proteínas entren en el núcleo para activar genes. De esta manera, SIP ayuda a controlar la actividad de los genes. SIP se encuentra en muchos órganos y tejidos, incluyendo la piel y los riñones. Sin embargo, se sabe poco acerca de sus funciones específicas en diversas partes del organismo. Se ha identificado al menos 1 mutación en el gen KANK2 en las personas con el tipo IV de queratoderma con pelo lanoso. La mutación identificada sustituye el aminoácido alanina con el aminoácido valina en la posición 670 en SIP (Ala670Val o A670V). Se cree que esta mutación afecta a una región de SIP que es esencial para su interacción con SRC, lo que en última instancia causa cambios en la actividad de los genes. Sin embargo, no está claro cómo esta mutación afecta el crecimiento del cabello y la piel, o por qué sus efectos parecen estar limitados a estos tejidos.

La mayoría de los casos de queratoderma con pelo lanoso se heredan con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con queratoderma con pelo lanoso, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes JUP, DSP, DSC2, y KANK2, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).