Hipertrigliceridemia (Hypertriglyceridemia) – Genes APOA5, APOC2, LIPI, LMF1, GPIHBP1, LPL. 

La elevación de los triglicéridos en sangre (hipertrigliceridemia), puede estar causada por varias alteraciones genéticas. Existen varios genes (APOA5, APOC2, LIPI, LMF1, GPIHBP1, LPL) que codifican enzimas degradadoras de lípidos, proteínas activadores de enzimas con actividad de lipasa, o proteínas de transporte de grasas en el organismo, cuyas mutaciones pueden conllevar el aumento de los triglicéridos en sangre. Las principales alteraciones orgánicas causadas por el aumento de la concentración de triglicéridos son la aparición de xantomas cutáneos, las pancreatitis, enfermedad coronaria (infartos) e ictus cerebral.

Las mutaciones de algunos genes se han correlacionado con algunos procesos bien caracterizados desde el punto de vista clínico como son la hiperlipoproteinemia 1B (HLPP1B: Hyperlipoproteinemia 1B) (gen APOC2), hiperlipoproteinemia tipo 1D (HLPP1D: Hyperlipoproteinemia 1D) (gen GPIHBP1), hiperlipoproteinemia IIB (gen APOC2), hiperlipoproteinemia tipo V (gen APOA5), hipertrigliceridemia familial (FHTR: Familial Hypertryglyceridemia) (gen APOA5), deficiencia combinada de lipasa (CLD: Combined Lipase Deficiency)(gen LMF1), o hiperlipemias (gen LPL).

El gen APOA5 (Apoliproteína A-V), localizado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q23), codifica una apoliproteína que participa en la regulación de las concentraciones plasmáticas de triglicéridos. Esta apolipoproteína es un componente de las lipoproteínas de alta densidad. Las mutaciones en este gen se han relacionado con la hipetrigliceridemia e hiperlipoproteinemia tipo 5 (HLPP5: Hyperlipoproteinemia 5), la hipertrigliceridemia familiar (FHTR: Familial Hypertryglyceridemia), unas alternacies en las están elevados los quilomicrones, las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), y están disminuidas las  lipoproteínas de baja densidad (/LDL), y de de alta densidad (HDL).

El gen APOC2 (Apolipoprotein C-II), localizado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.2), codifica una proteína fijadora de lípidos perteneciente a la familia de genes de apolipoproteínas. La proteína aparece en plasma donde es una de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Esta proteína activa la enzima lipoproteinlipasa, que hidroliza los triglicéridos y así proporciona ácidos grasos libres para lasa células. Las mutaciones de este gen causan la hiperlipoproteinemia tipo IIB, caracterizada por hipertrigliceridemia, xatomas y aumento del riesgo de pancreatitis y arteriosclerosis precoz. En los individuos normolipémicos, se encuentra entre las HDL, mientras que en los individuos hipetrigliceridémicos, se encuentra preferentemente en las VLDL y LDL. La hiperlipoproteinemia 1B (HLPP1B: Hyperlipoproteinemia 1B), es un carácter autonómico recesivo caracterizado por hipertrigliceridemia, xantomas y aumento del riesgo de pancreatitis y arteriosclerosis precoz, debidos a mutaciones en este gen.

El gen LIAS (Lipoic acid synthetase), localizado en el brazo corto del cromosoma 4 (4p14), codifica una proteína que pertenece a la familia de las sintetasa de biotina y ácido lipoico. Esta proteína, se localiza en las mitocondrias y juega un papel importante en la síntesis de alfa-(+)-ácido lipoico. También participa en la incorporación de dos átomos de azufre en posiciones C-6 y C-8 en los dominios lipoil de las enzimas dependientes de lipoato en la biosíntesis de lipoato, convirtiendo los dominios octanoilados en derivados lipoilados. La deficiencia de piruvatodeshidrogenasa ácido lipoico sintetasa (PDHLD: Pyruvate dehydrogenase lipoic acid synthetase deficiency) es una alteración autonómica recesiva del metabolismo mitocondrial, caracterizado por acidosis láctica de comienzo precoz, encefalomiopatía profunda, y defecto de oxidación de piruvato. Los individuos afectados tienen epilepsia de comienzo neonatal, escaso crecimiento, retraso psicomotor, hipotonía muscular, acidosis láctica, y concentraciones elevadas de glicina en sangre y orina.

El gen LMF1 (Lipase Maturation Factor 1), localizado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p13.3), codifica una proteína que se encuentra en el retículo endoplásmico y participa en la maduración y transporte de la lipoproteinlipasa (LPL) a través de una vía secretoria. Las mutaciones de este gen están relacionadas con la deficiencia combinada de lipasa (CLD: Combined Lipase Deficiency). Este proceso se caracteriza por episodios repetidos de pancreatitis, xantomas tuberosos y lipodistrofia, y están causados por deficiencia de LPL y de triglicérido lipasa hepática (HTGL: Hepatic Triglyceride Lipase).

El gen GPIHBP1 (Glycosylphosphatidyllinositol anchored High Densisity Lipoprotein Binding Protein 1), situado en el brazo largo del cromosoma 8 (8q24.3), codifica una proteína de las células endoteliales capilares que facilita el procesamiento de las lipoproteínas ricas en triglicéridos. La proteína codificada es una glicosilfosfatidilinositol proteína, que actúa como transportadora de lipoproteinlipasa (LPL) desde el espacio subendotelial a la luz capilar. Sus mutaciones provocan la hiperlipoproteinemia tipo 1D (HLPP1D: Hyperlipoproteinemia 1D), una alteración autonómica recesiva caracterizada por hiperlipoproteinemia, concentraciones disminuidas de LPL, altos niveles de triglicéridos, y quilomicronemia refractaria a la dieta.

El gen LPL (Lipoprotein lipase), localizado en el brazo corto del cromosoma 8 (8p22), codifica la enzima lipoproteinlipasa, que se encuentra principalmente en la superficie de las células endoteliales de los capilares en los músculos y tejido adiposo. La lipoproteinlipasa juega un papel importante para deshacer las grasas en forma de triglicéridos, que son transportadas desde varios órganos a la sangre por las lipoproteínas. Esta lipoproteinlipasa escinde los triglicéridos transportados por dos tipos diferentes de lipoproteínas, que llevan las grasas a la sangre desde diferentes órganos. Las grasas del intestino, ingeridas por la dieta, se transportan a la sangre por las lipoproteínas llamadas quilomicrones. Las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL transportan los triglicéridos desde el hígado a la circulación sanguínea. Cuando la lipoproteinlipasa escinde los triglicéridos, las moléculas de grasas son utilizadas para proporcionar energía, o son almacenadas en los tejidos. Las mutaciones de este gen causan la deficiencia familiar de lipoproteinlipasa. Las variantes mutadas de lipoproteinlipasa son enzimas con capacidad alterada para escindir los triglicéridos. En algunos casos, la enzima es hiperactiva dando lugar a niveles bajos de grasas. En otros casos disminuye su actividad dando lugar a un a elevación de las concentraciones de grasas, hiperlipemia. Los individuos con hiperlipemia tienen mayor riesgo de desarrollar arteriosclerosis, con el consiguiente riesgo de desencadenar un infarto cardiaco o ictus cerebral.  

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con la hipetrigliceridemia, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes APOA5, APOC2, LIPI, LMF1, GPIHBP1 y LPL, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).