Clopidogrel, Resistencia a …, (Clopidogrel resistance) – Gen CYP2C19.

La resistencia a clopidogrel es una alteración en la que el fármaco antiplaquetario clopidogrel (Plavix) es menos eficaz de lo normal al tratar algunos pacientes. Este medicamento se administra para prevenir la formación de coágulos sanguíneos en los pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular, enfermedad coronaria, trombosis venosa profunda o aterosclerosis. Las personas con resistencia a clopidogrel a las que se les administra el fármaco tienen riesgo de complicaciones graves, que pueden resultar fatales. Estas personas pueden tener otro episodio vascular coronario, un derrame cerebral, o una trombosis en un paciente con stents coronarios.

Las personas con resistencia a clopidogrel se pueden dividir en dos categorías: los metabolizadores intermedios y los metabolizadores lentos. Los metabolizadores intermedios son capaces de procesar algún clopidogrel, por lo que se benefician parcialmente de su administración, pero no están protegidos completamiente de la formación de un coágulo. Por su parte, los metabolizadores lentos procesan poco o nada de clopidogrel, por lo que el efecto del tratamiento es muy limitado y están en riesgo de formar un coágulo sanguíneo. La resistencia a clopidogrel no parece causar problemas de salud distintos de los relacionados con el tratamiento farmacológico con este fármaco.

Existen muchos genes involucrados en la conversión de clopidogrel en su forma activa y en la determinación de los efectos del fármaco en el organismo. El gen CYP2C19, situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q24) es particularmente importante para la activación de clopidogrel, y algunos polimorfismos en este gen se han asociado con resistencia a clopidogrel. Los polimorfismos del gen CYP2C19 representan la mayor parte de las variaciones en la activación del clopidogrel debido a factores genéticos. Los polimorfismos en otros genes probablemente tienen efectos menores sobre la activación de clopidogrel.

El gen CYP2C19 codifica una enzima que se encuentra principalmente en las células hepáticas, concfretamente su actividad se encuentra en el retículo endoplásmico, involucrado en el procesamiento y el transporte de proteínas. La enzima CYP2C19 desempeña un papel en el procesamiento de muchos medicamentos, incluyendo clopidogrel. Esta enzima ayuda a convertir el clopidogrel en su forma activa, que es necesaria para que el fármaco cumpla su función en el organismo. En su forma activa, clopidogrel inhibe la función de la proteína del  receptor de P2RY12 que se encuentra en la superficie de las plaquetas. Durante la formación del coágulo, la proteína del receptor P2RY12 ayuda a las plaquetas a unirse para formar un coágulo con el objetivo de cerrar los vasos sanguíneos dañados y prevenir la pérdida de sangre. Al inhibir la función del receptor P2RY12, clopidogrel reduce la formación de coágulos sanguíneos, incluyendo los coágulos que pueden provocar problemas cardíacos, derrames cerebrales y trombosis venosa profunda.

Los dos polimorfismos de genes CYP2C19 más frecuentes asociados con la resistencia a clopidogrel (CYP2C19 * 2 y CYP2C19 * 3) dan lugar a la codificación de una enzima CYP2C19 funcional que no puede convertir clopidogrel en su forma activa. Como consecuencia, el receptor P2RY12 sigue promoviendo la agregación plaquetaria y la formación de coágulos sanguíneos, lo que puede dar lugar alas alteraciones coronarias, accidentes cerebrovasculares y trombosis en los individuos con antecedentes de estas condiciones. Además de los cambios en genes específicos, muchos otros factores, como sexo, la edad, el peso, la dieta y otros medicamentos, desempeñan un papel importante en la respuesta del organismo a clopidogrel.

La resistencia a clopidogrel se hereda con un patrón autosómico codominante. La codominancia significa que se expresan dos versiones diferentes del gen, y ambas versiones influyen en el rasgo genético. Algunas personas con resistencia a clopidogrel tienen una capacidad reducida para convertir el fármaco en su forma activa debido a un polimorfismo en una copia del gen CYP2C19 que se traduce en una disminución de la actividad de la enzima. Estos individuos se describen como metabolizadores intermedios. Otros individuos con resistencia a clopidogrel convierten muy poco o nada del fármaco en su forma activa debido a polimorfismos en ambas copias del gen CYP2C19, que se traduce en una falta de actividad de la enzima. Estos individuos son descritos como metabolizadores lentos. Es importante tener en cuenta que no todos los individuos con mutaciones en el gen CYP2C19 tienen resistencia a clopidogrel. Estas personas que están en mayor riesgo de desarrollar resistencia a clopidogrel pueden o no tener una mala reacción al ser tratados con el fármaco.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con resistencia a clopidogrel, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen CYP2C19, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).