Esclerosis múltiple (multiple sclerosis) - Genes CYP27B1, HLA-DRB1, IL2RA, IL7R y TNFRSF1A           

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune caracterizada por lesiones en el cerebro y en la médula espinal. Estas lesiones están asociadas con la destrucción de la vaina de mielina y el daño a las células nerviosas.

La esclerosis múltiple generalmente se manifiesta a comienzos de la edad adulta, entre los 20 y los 40 años de edad. Los síntomas varían ampliamente, y las personas afectadas pueden desarrollar uno o más efectos de daño en el sistema nervioso. Con frecuencia, la esclerosis múltiple provoca alteraciones sensoriales en las extremidades, incluyendo sensación de hormigueo, entumecimiento, dolor y picazón. Algunas personas manifiestan signo de Lhermitte, una sensación de calambre que recorre toda la columna vertebral y las extremidades, y que suele ocurrir cuando la cabeza está inclinada hacia delante. Los problemas con el control muscular también son frecuentes en personas con esclerosis múltiple, por lo que los individuos afectados pueden tener temblores, espasticidad, hiperreflexia, debilidad o parálisis parcial de los músculos de las extremidades, dificultad para caminar, o un control reducido de la vejiga. La esclerosis múltiple también se asocia con problemas de visión, como visión borrosa o doble, y pérdida de la visión parcial o completa. Las infecciones que provocan fiebre pueden empeorar los síntomas.

Existen varias formas de esclerosis múltiple: EM recurrente-remitente, EM progresiva secundaria, EM progresiva primaria y EM progresiva con recaídas. La más frecuente es la forma recurrente-remitente, que afecta a aproximadamente el 80 % de las personas con esclerosis múltiple. Las personas con esta forma de la enfermedad tienen períodos durante los cuales manifiestan síntomas, seguidos de períodos asintomáticos. Los factores desencadenantes de los episodios y remisiones clínicas se desconocen. Después de unos 10 años, la EM recurrente-remitente generalmente se convierte en la forma progresiva secundaria. En esta forma, no hay remisiones, y los síntomas de la enfermedad empeoran continuamente.

La EM progresiva primaria es la siguiente forma más frecuente, afectando aproximadamente al 10 a 20 % de las personas con esclerosis múltiple. Esta forma se caracteriza por síntomas constantes que empeoran con el tiempo, sin episodios o remisiones clínicas. La EM progresiva primaria generalmente comienza más tarde que las otras formas, en torno a los 40 años. La EM progresiva con recaídas es una forma rara de la esclerosis múltiple que aparece inicialmente como la EM progresiva primaria, con síntomas constantes. Sin embargo, las personas con la forma progresiva con recaídas también manifiestan episodios clínicos con síntomas más graves.

Aunque se desconoce la causa de la esclerosis múltiple, se cree que las variaciones en docenas de genes están implicadas en el riesgo de desarrollar esclerosis múltiple. Los cambios en el gen HLA-DRB1 (major histocompatibility complex, class II, DR beta 1), son los factores de riesgo genéticos más involucrados en el desarrollo de la esclerosis múltiple. Otros factores asociados con un mayor riesgo de desarrollar esclerosis múltiple incluyen cambios en el gen IL7R (interleukin 7 receptor) y los factores ambientales, como la exposición al virus de Epstein-Barr, las concentraciones bajas de vitamina D, y el tabaquismo.

El gen HLA-DRB1 (major histocompatibility complex, class II, DR beta 1), situado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3), pertenece a una familia de genes denominada el complejo antígeno leucocitario humano (HLA). El complejo HLA ayuda al sistema inmunológico a distinguir las proteínas del propio organismo de las proteínas codificadas por patógenos tales como virus y bacterias. Cada gen HLA tiene muchas variaciones normales diferentes, permitiendo que el sistema inmune de cada persona reaccione a una amplia gama de proteínas extrañas. Las variaciones en varios genes HLA se han asociado con un mayor riesgo de esclerosis múltiple, pero una variante particular del gen HLA-DRB1, denominada HLA-DRB1*15:01, es el factor genético asociado con más frecuencia. Debido a que el gen HLA-DRB1 está implicado en el sistema inmune, los cambios en él, podrían estar relacionados con la respuesta autoinmune y la inflamación que daña los nervios y la vaina de mielina. Sin embargo, no está claro exactamente qué variantes del gen HLA-DRB1 desempeñan un papel en el desarrollo de la esclerosis múltiple. Una combinación de factores genéticos y ambientales probablemente está implicada en esta enfermedad.

El gen IL7R (interleukin 7 receptor), situado en el brazo corto del cromosoma 5 (5p13), codifica la cadena alfa del receptor de interleucina 7 (IL-7). Esta proteína es una subunidad tanto del receptor de la interleucina 7 (IL-7) como del receptor de la linfopoyetina estromal tímica (TSLP). Ambos receptores están incrustados en la membrana de las células inmunitarias. Estos receptores estimulan las vías de señalización que inducen el crecimiento, la proliferación y la supervivencia de las células inmunitarias. Se ha identificado una variación frecuente del gen IL7R, Thr244Ile, que aumenta el riesgo de desarrollar esclerosis múltiple. Esta variación genética da lugar a la codificación de un receptor IL-7 que no está incrustado en la membrana celular sino que se encuentra en el interior de la célula. No se sabe si esta variación afecta al receptor de TSLP. Debido a que el gen IL7R participa en la regulación del sistema inmune, los cambios en él podrían estar involucrados en la respuesta autoinmune y la inflamación que daña los nervios y la vaina de mielina, lo que lleva a los signos y síntomas de la esclerosis múltiple. Sin embargo, no está claro exactamente qué papel desempeña la variante del gen IL7R en el desarrollo de la esclerosis múltiple. Es probable que una combinación de factores genéticos y ambientales esté involucrada.

Además de las variaciones en los genes HLA-DRB1 y IL7R, se han asociado ciertas mutaciones en los genes CYP27B1 (cytochrome P450 family 27 subfamily B member 1), IL2RA (interleukin 2 receptor subunit alpha) y TNFRSF1A (tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A) con el desarrollo de esclerosis múltiple.

El gen CYP27B1 (cytochrome P450 family 27 subfamily B member 1), situado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q14.1), codifica la enzima 1α-hidroxilasa. Esta enzima lleva a cabo la reacción final para convertir la vitamina D a su forma activa, la 1,25-dihidroxivitamina D3, también conocida como calcitriol. Cuando está activa, esta vitamina está implicada en el mantenimiento del equilibrio apropiado de varios minerales en el organismo, incluyendo el calcio y el fosfato, que son esenciales para la formación normal de los huesos y los dientes. Una de las principales funciones de la vitamina D es el control de la absorción de calcio y fosfato de los intestinos en el torrente sanguíneo. La vitamina D también está implicada en varios procesos no relacionados con la formación ósea.

El gen IL2RA (interleukin 2 receptor subunit alpha), situado en el brazo corto del cromosoma 10 (10p15-p14), codifica el receptor alfa de interleucina-2. Este receptor está implicado en la regulación de la tolerancia inmunitaria mediante el control de las células T reguladoras (Treg). Las Tregs suprimen la activación y expansión de las células T autorreactivas.

El gen TNFRSF1A (tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A), situado en el brazo corto del cromosoma 12 (12p13.2), codifica el receptor 1 del factor de necrosis tumoral (TNFR1). Esta proteína se encuentra en el interior de la membrana de las células, donde se une a otra proteína llamada factor de necrosis tumoral (TNF). Esta unión, envía señales que pueden desencadenar que la célula inicie la inflamación o la autodestrucción. La señalización en el interior de la célula inicia una vía que se convierte en una proteína llamada factor nuclear kappa B que provoca la inflamación y conduce a la codificación de proteínas del sistema inmune llamadas citoquinas. La apoptosis se inicia cuando la proteína TNFR1, unida a la proteína TNF, se sitúa en la célula y desencadena un proceso conocido como la cascada de caspasas.

Se desconoce el patrón de herencia de la esclerosis múltiple, aunque parece transmitirse de generación en generación en las familias afectadas. El riesgo de desarrollar esclerosis múltiple es mayor para los hermanos o los hijos de una persona con la enfermedad en comparación con la población general.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con esclerosis múltiple (EM), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes CYP27B1, HLA-DRB1, IL2RA, IL7R y TNFRSF1A, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).