Diabetes mellitus neonatal transitoria relacionada con 6q24 (6q24-related transient neonatal diabetes mellitus) - Genes HYMAI, PLAGL1, ZFP57 y cromosoma 6

           

La diabetes mellitus neonatal transitoria relacionada con 6q24 es un tipo de diabetes que ocurre en los recién nacidos. Los signos y síntomas asociados a esta enfermedad incluyen grave retraso del crecimiento intrauterino, así como hiperglucemia y deshidratación por lo general a partir de la primera semana de vida. Los signos y síntomas de esta forma de diabetes son transitorios, ya que disminuyen gradualmente con el tiempo y generalmente desaparecen entre las edades de 3 y 18 meses. Sin embargo, la diabetes puede volver a ocurrir especialmente durante enfermedades infantiles o el embarazo. Aproximadamente la mitad de los individuos con diabetes mellitus neonatal transitoria relacionadas con 6q24 puede desarrollar diabetes mellitus permanente más tarde en la vida. Otras características de la afección que se producen en algunos individuos afectados incluyen macroglosia, hernia umbilical, malformaciones del cerebro, el corazón o los riñones, hipotonía, sordera y retraso en el desarrollo.

Este proceso es debido a una sobreexpresión de ciertos genes en una región del brazo largo del cromosoma 6 denominada 6q24. Las personas heredan dos copias de sus genes, uno de cada progenitor. Por lo general, las dos copias de cada gen se activan en las células. Sin embargo, en algunos casos sólo una de las dos copias se activa normalmente. La copia que se activa depende de la matriz de origen: algunos genes normalmente se activan sólo cuando se heredan del padre; otros están activos sólo cuando se hereda de la madre. Este fenómeno se conoce como la impronta genómica. La región 6q24 incluye la expresión de genes por vía paterna, lo que significa que normalmente sólo la copia de cada gen que proviene del padre está activa. La copia de cada gen que proviene de la madre se inactiva por un mecanismo llamado metilación. Se cree que la hiperactividad de uno de los genes impresos expresados paternalmente en esta región, PLAGL1 (PLAG1 like zinc finger 1), causa la diabetes mellitus neonatal transitoria relacionada con 6q24. Otros genes impresos expresados de la copia paterna en la región, algunos de los cuales no han sido identificados, también pueden estar implicados en el desarrollo de esta enfermedad.

Existen tres formas en que puede ocurrir la sobreexpresión de los genes impresos en la región 6q24. Alrededor del 40 % de los casos de diabetes mellitus neonatal transitoria relacionada con 6q24 son debidos a ? un cambio genético conocido como disomía uniparental paterna (UPD) del cromosoma 6. En la UPD, las personas heredan dos copias del cromosoma afectado de su padre en lugar de una copia de cada padre, lo que hace que las personas tengan dos copias activas de los genes impresos expresados por vía paterna, en lugar de una copia activa del padre y una copia inactiva de la madre. Otro 40% de los casos de diabetes mellitus neonatal transitoria relacionada con 6q24 ocurren cuando la copia del cromosoma 6 heredada del padre tiene una duplicación del material genético que incluye los genes impresos expresados de la vía paterna en la región 6q24. El tercer mecanismo por el cual se puede producir la sobreexpresión de genes en la región 6q24 es por alteración del silenciamiento de la copia materna de los genes (hipometilación materna). Aproximadamente el 20 % de los casos de diabetes mellitus neonatal transitoria relacionada con 6q24 son debidos a una  hipometilación materna.

Algunas personas con esta enfermedad tienen un cambio genético en la copia materna de la región 6q24 que evita que los genes en la región sean silenciados. Otros individuos afectados tienen un mayor deterioro generalizado de silenciamiento de genes que implica muchas regiones impresas, denominado hipometilación de loci impresa (HIL). Alrededor de la mitad de los casos, la HIL es debida a mutaciones en el gen ZFP57 (zinc finger protein). La proteína codificada a partir de este gen es importante en el establecimiento y el mantenimiento del silenciamiento de genes. Las otras causas de HIL son desconocidas. Debido a que la HIL puede provocar la sobreexpresión de muchos genes, este mecanismo puede dar respuesta a los problemas de salud adicionales que se producen en algunas personas con diabetes mellitus neonatal transitoria relacionada con 6q24. No se entiende bien cómo la sobreexpresión de PLAGL1 y otros genes de la región 6q24 dan lugar al desarrollo de diabetes mellitus neonatal transitoria relacionada con 6q24 y por qué la enfermedad mejora después de la infancia.

El gen PLAGL1 (PLAGL1 like zinc finger 1), situado en el brazo largo del cromosoma 6 (6q24-q25), codifica un miembro de la familia de proteínas dedo de zinc. La proteína PLAGL1 ayuda a regular el proceso celular para dividirse de una manera organizada, y está implicada en la apoptosis. También es importante en el crecimiento embrionario. La proteína PLAGL1 ayuda a controlar otra proteína denominada polipéptido activador de la adenilato ciclasa de la pituitaria tipo I  (PACAP1). Una de las funciones de la proteína PACAP1 es estimular la secreción de insulina por las células beta en el páncreas. No se entiende bien cómo la sobreexpresión del gen PLAGL1 da lugar a la diabetes mellitus neonatal transitoria relacionada con 6q24 y por qué la enfermedad mejora después de la infancia. Se cree que la sobreexpresión de PLAGL1 puede reducir el número de células beta secretoras de insulina o poner en peligro su función en los individuos afectados. En los individuos afectados, es más probable que los signos y síntomas de la afección se manifiesten durante momentos de estrés fisiológico, incluyendo el rápido crecimiento de la infancia, enfermedades de la infancia y el embarazo. Debido a que la insulina actúa como un promotor del crecimiento a comienzos del desarrollo, la deficiencia de esta hormona puede explicar el lento crecimiento prenatal.

La proteína codificada a partir del gen ZFP57 (ZFP57 zinc finger protein), situado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p22.1) es miembro de la familia de proteínas dedos de zinc, que están involucradas en muchas funciones celulares. Estas proteínas contienen cada una, uno o más dominios de dedo de zinc. Estas regiones incluyen un patrón específico de aminoácidos y uno o más iones de zinc. Las proteínas dedo de zinc son factores de transcripción. Algunas proteínas dedo de zinc también pueden unirse a otras moléculas, incluyendo ARN y proteínas. La proteína ZFP57 está implicada en la regulación de otros genes mediante la metilación. La metilación es importante en muchas funciones celulares. Estas incluyen la determinación del silenciamiento de genes, la regulación de las reacciones que implican proteínas y lípidos, y el control del procesamiento de neurotransmisores. Las mutaciones en el gen ZFP57 son responsables de aproximadamente el 10% de los casos de diabetes mellitus neonatal transitoria relacionada con 6q24. Estas mutaciones provocan una hipometilación de loci impresa (HIL), que afecta a muchas regiones impresas incluyendo la región impresa de 6q24. La hiperactividad resultante de los genes en la región 6q24 que están involucrados en la regulación de la secreción de insulina y la apoptosis, puede reducir el número de células beta secretoras de insulina o poner en peligro su función en los individuos afectados.

Se cree que el gen HYMAI (hydatidiform mole associated and imprinted -non-protein coding), situado en el brazo largo del cromosoma 6 (6q24.2), es otro de los responsables de la diabetes mellitus neonatal transitoria (TNDM). Este gen codifica una proteína de transcripción no codificante que se expresa sólo en el alelo paterno.

La mayoría de los casos de diabetes mellitus neonatal transitoria relacionada con 6q24 no se heredan, particularmente aquellos debidos a una disomía uniparental paterna. En estos casos, los cambios genéticos se producen como eventos aleatorios durante la formación de las células reproductivas o a comienzos del desarrollo embrionario, por lo que las personas afectadas no suelen tener antecedentes de la enfermedad en su familia. A veces, el cambio genético responsable de la enfermedad puede ser heredado. Por ejemplo, una duplicación del material genético en el cromosoma 6 paterno puede ser transmitido de una generación a la siguiente. Cuando la diabetes mellitus neonatal transitoria relacionada con 6q24 es debida a mutaciones en el gen ZFP57, se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con diabetes mellitus neonatal transitoria relacionada con 6q24, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes HYMAI, PLAGL1, ZFP57, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).