Hiper IgE autosómico dominante, Síndrome de …; Síndrome de Job (Autosomal dominant hyper-IgE syndrome) - Gen STAT3

           

El síndrome de hiper IgE autosómico dominante (AD-HIES), también conocido como síndrome de Job, es un proceso que afecta a varios sistemas del organismo, en particular el sistema inmunológico. Las infecciones recurrentes son frecuentes en las personas con AD-HIES. Los individuos afectados tienden a presentar frecuentes episodios de neumonía, infecciones cutáneas y eczema. Estos problemas de la piel provocan erupciones, ampollas, abscesos y úlceras. El síndrome de Job, o AD-HIES, se caracteriza por concentraciones anormalmente altas de inmunoglobulina E (IgE) en la sangre, motivo por lo que a esta enfermedad se la denomina también síndrome de hiper IgE. La IgE desencadena una respuesta inmunitaria contra los invasores en el organismo, especialmente helmintos  parasitos, y desempeña un papel en las alergias. No está claro por qué estos individuos tienen concentraciones tan altas de IgE.

El síndrome de hiper IgE autosómico dominante afecta también a otras partes del organismo, incluyendo los huesos y los dientes. Muchas personas tienen anomalías esqueléticas tales como hiperextensibilidad, escoliosis, osteopenia y una tendencia a que los huesos se fracturen con facilidad. Además, las anomalías dentales también son características de esta enfermedad. Por ejemplo, los dientes primarios no se caen en el momento habitual en la infancia. Otros signos y síntomas pueden incluir anomalías de las arterias coronarias, rasgos faciales característicos y anomalías estructurales del cerebro, que generalmente no afectan a la inteligencia.

La mayoría de los casos de AD-HIES son debidos a mutaciones en el gen STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3), situado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21.31). Este gen, es parte de una familia conocida como los genes STAT. Estos genes codifican proteínas que forman parte de las vías esenciales de señalización química en el interior de las células. Cuando las proteínas STAT activan ciertas señales químicas, se mueven en el núcleo y se unen a áreas específicas de ADN. Las proteínas STAT son factores de transcripción. Específicamente, la proteína STAT3 está implicada en muchas funciones celulares. Regula los genes que están involucrados en el crecimiento y la división celular, el movimiento celular y la apoptosis. La proteína STAT3 se encuentra activa en los tejidos de todo el organismo. Esta proteína desempeña un papel importante en el desarrollo y la función de varios sistemas del organismo y es esencial para la vida. En el sistema inmune, la proteína transmite señales que ayudan a controlar la respuesta del organismo a invasores como bacterias y hongos. Además, la proteína STAT3 está implicada en la regulación de la inflamación. En el sistema esquelético, la proteína STAT3 está involucrada en la formación de células especializadas que constituyen y descomponen el tejido óseo. Estas células son necesarias para el normal desarrollo y mantenimiento de huesos.

Se han registrado más de 100 mutaciones de línea germinal en el gen STAT3 en las personas con síndrome de hiper IgE autosómico dominante (AD-HIES). La mayoría de las mutaciones implicadas consisten en cambios aminoacídicos en la proteína STAT3. Estas mutaciones se producen en regiones de la proteína que son críticas para su activación o su capacidad para unirse al ADN. Los cambios en el gen STAT3 responsables del desarrollo de AD-HIES alteran la estructura y la función de la proteína STAT3, afectando su capacidad para controlar la actividad de otros genes. Estas mutaciones de pérdida de función, alteran la maduración normal de las células T, específicamente un subconjunto conocidas como células Th17, y otras células del sistema inmune. Las anomalías del sistema inmunológico resultantes hacen que las personas con AD-HIES sean altamente susceptibles a las infecciones, particularmente a las infecciones bacterianas y fúngicas que afectan a los pulmones y la piel. Además, el papel de la proteína STAT3 en la formación y mantenimiento del tejido óseo puede ayudar a explicar por qué las mutaciones del gen STAT3 dan lugar a las anomalías  esqueléticas y dentales características de esta afección. Cuando AD-HIES no es debido a mutaciones en el gen STAT3, la causa genética de la enfermedad es desconocida.

El síndrome de hiper IgE autosómico dominante (AD-HIES) se hereda con un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa que una copia de un gen alterado en cada célula es suficiente para expresar el proceso. En aproximadamente la mitad de todos los casos debidos a mutaciones en el gen STAT3, una persona afectada hereda el cambio genético de un progenitor afectado. Otros casos son debidos a nuevas mutaciones en este gen y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el síndrome de hiper IgE autosómico dominante (AD-HIES), mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen STAT3, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).