Hiper-IgE autosómico dominante, Síndrome …, (Autosomal dominant hyper-IgE syndrome) – Genes STAT3  y ZNF341

           

El síndrome de hiper IgE autosómico dominante (AD-HIES), también conocido como síndrome de Job o síndrome de hiper IgE deficiente en STAT3, es un proceso que afecta a varios sistemas del organismo, en particular el sistema inmunológico. Las infecciones recurrentes son frecuentes en las personas con AD-HIES. Los individuos afectados padecen frecuentes episodios de neumonía, infecciones cutáneas y eczema. Los problemas de la piel incluyen erupciones, ampollas, abscesos y úlceras. El síndrome de Job, o AD-HIES, se caracteriza por concentraciones anormalmente altas de inmunoglobulina E (IgE) en sangre. La IgE desencadena una respuesta inmunitaria contra los invasores en el organismo, especialmente helmintos parásitos, y desempeña un papel en las alergias. No está claro por qué estos individuos tienen concentraciones tan altas de IgE.

El síndrome de hiper IgE autosómico dominante afecta también a otras partes del organismo, incluyendo los huesos y los dientes. Muchas personas tienen anomalías esqueléticas tales como hiperextensibilidad, escoliosis, osteopenia y una tendencia a que los huesos se fracturen con facilidad. Además, las anomalías dentales también son características de esta enfermedad. Por ejemplo, los dientes primarios no se caen en el momento habitual en la infancia. Otros signos y síntomas pueden incluir anomalías de las arterias coronarias, rasgos faciales característicos y anomalías estructurales del cerebro, que generalmente no afectan a la inteligencia.

La mayoría de los casos de AD-HIES son debidos a mutaciones en el gen STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3), situado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21.31). Este gen codifica la proteína STAT3, implicada en muchas funciones celulares. Esta proteína regula los genes que están involucrados en el crecimiento, la división y el movimiento celular, así como en la apoptosis; desempeña un papel importante en el desarrollo y la función de varios sistemas del organismo: en el sistema inmunitario, la proteína transmite señales que ayudan a controlar la respuesta del organismo a invasores como bacterias y hongos; además, la proteína STAT3 está implicada en la regulación de la inflamación. En el sistema esquelético, la proteína STAT3 está involucrada en la formación de células especializadas que constituyen y descomponen el tejido óseo. Estas células son necesarias para el normal desarrollo y mantenimiento de huesos.

Se han registrado más de 100 mutaciones de la línea germinal en el gen STAT3 en las personas con síndrome de hiper IgE autosómico dominante (AD-HIES). La mayoría de las mutaciones implicadas consisten en cambios aminoacídicos en la proteína STAT3. Estas mutaciones se producen en regiones de la proteína que son críticas para su activación o su capacidad para unirse al ADN. Los cambios en el gen STAT3 responsables del desarrollo de AD-HIES alteran la estructura y la función de la proteína STAT3, afectando su capacidad para controlar la actividad de otros genes. Estas mutaciones de pérdida de función alteran la maduración normal de las células T, específicamente un subconjunto conocido como células Th17, y otras células del sistema inmune. Como consecuencia, las personas con AD-HIES son altamente susceptibles a las infecciones, particularmente a las infecciones bacterianas y fúngicas que afectan a los pulmones y la piel. Además, el papel de la proteína STAT3 en la formación y mantenimiento del tejido óseo puede ayudar a explicar por qué las mutaciones del gen STAT3 dan lugar a las anomalías esqueléticas y dentales características de esta afección. Cuando AD-HIES no es debido a mutaciones en el gen STAT3, la causa genética de la enfermedad se desconoce.

Las mutaciones en el gen ZNF341 (zinc finger protein 341), situado en el brazo largo del cromosoma 20 (20q11.22), dan lugar al desarrollo de un proceso similar al AD-HIES pero con un patrón de herencia diferente. El gen ZNF341 codifica un factor de transcripción que regula la actividad de los genes STAT1 y STAT3, controlando la producción de las proteínas STAT1 y STAT3, respectivamente. Ambas proteínas están involucradas en el sistema inmunitario. Se cree que la proteína ZNF341 controla la actividad de otros genes, aunque no han sido identificados.

Se han identificado al menos cinco mutaciones en el gen ZNF341 implicadas en el desarrollo de un proceso similar al AD-HIES. Las mutaciones descritas dan lugar a la síntesis de una proteína ZNF341 anormalmente corta o inhiben la síntesis de proteína. Con poca o ninguna proteína ZNF341, la producción de las proteínas STAT1 y STAT3 se ve afectada. La deficiencia de STAT3 funcional bloquea la maduración de las células T (específicamente un subconjunto conocido como células Th17) y otras células inmunes.

El síndrome de hiper IgE autosómico dominante (AD-HIES) se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar el proceso. En aproximadamente la mitad de todos los casos debidos a mutaciones en el gen STAT3, una persona afectada hereda el cambio genético de un progenitor afectado. Otros casos son debidos a nuevas mutaciones en este gen y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Las mutaciones en el gen ZNF341 se heredan con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula tienen mutaciones. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con el síndrome de hiper IgE autosómico dominante (AD-HIES), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes STAT3 y ZNF341, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).