Jacobsen, Síndrome de …; Deleción terminal 11q; Deleción 11 q, Síndrome de la …, (Jacobsen syndrome) - Genes ARHGAP32, ETS1, FLI1 y cromosoma 11

           

El síndrome de Jacobsen es una enfermedad de genes contiguos con anomalías congénitas múltiples/discapacidad intelectual (MCA/MR) debida a una deleción parcial del brazo largo del cromosoma 11. Debido a esta deleción que se produce en el extremo del brazo largo del cromosoma 11, el síndrome de Jacobsen también se conoce como alteración de la deleción terminal 11q o síndrome de la deleción 11q.

Los signos y síntomas del síndrome de Jacobsen varían considerablemente. Los individuos más afectados pueden manifestar retraso en el desarrollo, incluyendo el desarrollo de las habilidades motrices y del habla, dificultades de aprendizaje, deterioro cognitivo, problemas de comportamiento, poca capacidad de atención y distracción fácil. Muchas personas con el síndrome de Jacobsen han sido diagnosticadas con trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH). Además, el síndrome de Jacobsen también se asocia con un mayor riesgo de alteraciones del espectro autista. Además, los individuos afectados tienen rasgos faciales distintivos, como orejas pequeñas de implantación baja, hipertelorismo, ptosis, pliegues de la piel que cubre la esquina interna de los ojos en epicanto, un puente nasal ancho, comisuras de la boca hacia abajo, un labio superior delgado y una mandíbula inferior pequeña. Con frecuencia, los individuos afectados tienen macrocefalia y una anomalía craneal denominada trigonocefalia, que da a la frente un aspecto puntiagudo.

Más del 90 por ciento de las personas con síndrome de Jacobsen tiene una alteración de la coagulación denominada síndrome de Paris-Trousseau, que provoca un riesgo de hemorragias durante toda la vida y la aparición de hematomas con facilidad. Otras características del síndrome de Jacobsen pueden incluir defectos cardíacos, dificultades de alimentación en la infancia, estatura baja, infecciones frecuentes de los oídos, y anomalías esqueléticas. Además, este síndrome también puede afectar al sistema digestivo, los riñones y los órganos genitales. La esperanza de vida de las personas con Síndrome de Jacobsen es desconocida, aunque los individuos afectados han vivido en la edad adulta.

El síndrome de Jacobsen es debido a una deleción de material genético en el extremo del brazo largo del cromosoma 11. El tamaño de la deleción varía entre los individuos afectados, si bien la mayoría de las personas afectadas tienen una deleción de 5Mb a 16Mb. En casi todas las personas afectadas, la supresión incluye el extremo del cromosoma 11. Las deleciones más grandes tienden a provocar signos y síntomas más graves que las supresiones más pequeñas. Las características del síndrome de Jacobsen están probablemente relacionadas con la pérdida de múltiples genes en el cromosoma 11. Dependiendo de su tamaño, la región ausente puede contener aproximadamente de 170 a más de 340 genes. Aunque muchos de estos genes no han sido identificados, los genes en esta región parecen ser críticos para el desarrollo normal de muchas partes del organismo, incluyendo el cerebro, los rasgos faciales, y el corazón. Sólo unos pocos genes han sido estudiados como posibles contribuyentes a las características específicas del síndrome de Jacobsen.

El gen ARHGAP32 (Rho GTPase activating protein 32), situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q24.3), codifica una proteína de activación de GTPasa asociada a neuronas que puede regular la morfología de dendrítica y participar en la diferenciación de las células neuronales durante la formación de extensiones de las neuronas.

El gen ETS1 (ETS proto-oncogene 1, transcription factor), situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q23.3), codifica un miembro de la familia de factores de transcripción ETS, que se definen por la presencia de un dominio conservado ETS de unión a ADN que reconoce el núcleo de la secuencia de ADN consenso GGAA/T en los genes diana. Estas proteínas actúan ya sea como activadores transcripcionales o represores de numerosos genes, y están involucradas en el desarrollo de las células madre, la senescencia y muerte celular, así como la carcinogénesis. Puede controlar la diferenciación, la supervivencia y proliferación de las células linfoides. También puede regular la angiogénesis mediante la regulación de la expresión de genes que controlan la migración y la invasión de células endoteliales.

El gen FLI1 (Fli-1 proto-oncogene, ETS transcription factor), situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q24.1-q24.3), codifica la síntesis de la proteína FLI, que controla la transcripción génica. La transcripción es el primer paso en el proceso de codificación de proteínas. La proteína FLI es parte de un grupo de proteínas relacionadas, llamada la familia de factores de transcripción ETS. Los agregados de proteínas (FLI) se unen a ciertas regiones del ADN y activan la transcripción de los genes cercanos. Las proteínas codificadas a partir de estos genes controlan muchos procesos celulares importantes, como el crecimiento, la proliferación, la diferenciación y la supervivencia celulares. La proteína FLI se encuentra principalmente en las células sanguíneas y se cree que regula su desarrollo.

La mayoría de los casos de síndrome de Jacobsen no se heredan, sino que se deben  a una deleción cromosómica que ocurre como un evento aleatorio durante la formación de las células reproductivas o a comienzos del desarrollo embrionario. Las personas afectadas no suelen tener antecedentes de la enfermedad en su familia, a pesar de que pueden transmitir la deleción del cromosoma a sus hijos. Entre el 5 y el 10 % de las personas con Síndrome de Jacobsen heredarán la anomalía cromosómica de un progenitor afectado. En estos casos, el padre es portador de una translocación equilibrada, en la que un segmento del cromosoma 11 se ha intercambiado con un segmento de otro cromosoma. En una translocación equilibrada, no se gana ni se pierde material genético. Las translocaciones equilibradas por lo general no provocan ningún problema de salud; sin embargo, pueden desequilibrarse a medida que se transmiten a la próxima generación. Los niños que heredan una translocación desequilibrada pueden tener un reordenamiento cromosómico con material genético ausente y material genético adicional. Los individuos con síndrome de Jacobsen que heredan una translocación desequilibrada tienen una ausencia de material genético desde el extremo del brazo largo del cromosoma 11 y tienen material genético adicional de otro cromosoma. Estos cambios cromosómicos dan lugar a la problemas de salud característicos de este síndrome.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el síndrome de Jacobsen, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ARHGAP32, ETS1 y FLI1, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).