Deleción 19p13.13, Síndrome de …, (19p13.13 deletion syndrome) - Genes BEST2, CACNA1A, CALR, MAST1, NFIX y Cromosoma 19

El síndrome de deleción 19p13.13 es un proceso debido a un cambio cromosómico en el que se elimina un pequeño segmento del cromosoma 19 en cada célula. La eliminación se produce en el brazo corto del cromosoma 19 en la posición p13.13.

Este proceso se asocia a ciertas características que incluyen macrocefalia, estatura alta y de grave a moderada discapacidad intelectual. Muchos individuos afectados manifiestan un retraso significativo en el desarrollo, incluyendo el habla. Ciertos síntomas como la hipotonía y la ataxia, contribuyen a los retrasos en el desarrollo motriz. Otros signos y síntomas adicionales pueden incluir convulsiones, anomalías de la estructura del cerebro, y diferencias leves en los rasgos faciales (por ejemplo, una frente prominente). Muchos individuos afectados tienen problemas con la alimentación y la digestión, incluyendo estreñimiento, diarrea, vómitos y dolor abdominal. Además, son frecuentes ciertos problemas oculares que pueden afectar la visión como estrabismo y el subdesarrollo de los nervios ópticos. Los signos y síntomas del síndrome de deleción 19p13.13 varían entre los individuos afectados. En parte, esta variación se debe a que el tamaño de la deleción, y el número de genes a los que afecta, varía de persona a persona.

Las personas con síndrome de deleción 19p13.13 tienen una deleción de alrededor de 300 kb a más de 3 Mb en el brazo corto del cromosoma 19. La región eliminada se produce en el brazo corto del cromosoma en la posición p13.13, aunque algunas publicaciones se refieren a ella como p13.2. La región es la misma; solamente la numeración difiere. El tamaño exacto de la deleción varía entre los individuos afectados, pero se cree que incluye al menos 16 genes. Esta supresión afecta a una de las dos copias del cromosoma 19 en cada célula. Los signos y síntomas del síndrome de deleción 19p13.13 son debidos a la pérdida de múltiples genes en la región suprimida. Se cree que algunos de estos genes tienen un papel importante en el desarrollo y crecimiento normal, y la pérdida de una copia de cada uno de estos genes probablemente subyace en el retraso en el desarrollo, la discapacidad intelectual, y las otras características de esta entidad. Por ejemplo, los estudios sugieren que la deleción del gen CACNA1A (calcium voltage-gated channel subunit alpha1 A), puede dar lugar a convulsiones en los individuos afectados. Otros genes afectados en algunas de las personas con  síndrome de deleción 19p13.13 pueden incluir los genes BEST2 (bestrophin 2), CALR (calreticulin), MAST1 (microtubule associated serine/threonine kinase 1) y NFIX (nuclear factor I X).

El gen BEST2 (bestrophin 2), situado en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.2), es un miembro de la familia de genes bestrofina de los canales de aniones. Este gen se expresa principalmente en el epitelio pigmentario de la retina y el colon. Los genes bestrofina comparten una estructura genética similar con límites exón-intrón altamente conservados, pero con distintos extremos 3 '. Las bestropinas son proteínas transmembrana que contienen una región homóloga rica en residuos aromáticos, incluyendo un motivo invariante arg-phe-pro.

El gen CACNA1A (calcium voltage-gated channel subunit alpha1 A), situado en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13), codifica la subunidad alfa-1 de un canal de calcio llamado Cav2.1. Esta subunidad forma el orificio a través del cual los iones de calcio pueden fluir. Estos canales, transportan iones de calcio a través de las membranas celulares, desempeñando un papel clave en la capacidad de una célula para generar y transmitir señales eléctricas. Los iones de calcio están involucrados en diferentes funciones celulares, incluyendo la comunicación de célula a célula, la contracción muscular y la regulación de determinados genes. Se cree que los canales Cav2.1 también están implicados en la supervivencia de las neuronas y la capacidad de estas células para cambiar y adaptarse con el tiempo. Los estudios sugieren que la pérdida de una copia del gen CACNA1A puede ser la base de las convulsiones y ataxia en los individuos afectados. La supresión reduce la cantidad de canales Cav2.1 producidos en el interior de las células, aunque no está claro exactamente cómo la deficiencia de estos canales está relacionada con las convulsiones y la ataxia en las personas con síndrome de deleción 19p13.13.

El gen CALR (calreticulin), situado en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.13), codifica la proteína calreticulina. Esta proteína se encuentra en varias partes de la célula, incluyendo el interior del retículo endoplasmático (ER), el citoplasma, y en la superficie externa celular. El ER está involucrado en el procesamiento y el transporte de proteínas, y en el interior de esta estructura, la calreticulina asegura el correcto plegamiento de las proteínas recién formadas. El ER es también una ubicación de almacenamiento para los iones de calcio, y la calreticulina está involucrada en el mantenimiento de las concentraciones correctas de iones de calcio en esta estructura. A través de la regulación del calcio y de otros mecanismos, se cree que la calreticulina ejerce un control de la actividad de los genes así como de la proliferación, la migración, la adhesión y la apoptosis celular. La función de esta proteína es importante para la función del sistema inmunológico y la curación de heridas.

El gen MAST1 (microtubule associated serine/threonine kinase 1), situado en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.2) codifica una proteína que enlaza la red distrofina / utrofina con filamentos de microtúbulos a través de los sintrofinas.

El gen NFIX (nuclear factor I X), situado en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.3), codifica una proteína factor de transcripción que se une a la secuencia palindrómica 5'-TTGGCNNNNNGCCAA-3´ en los promotores virales y celulares. La proteína codificada también puede estimular la replicación de adenovirus in vitro. Se han descrito tres variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas para este gen.

El síndrome de deleción 19p13.13 generalmente no se hereda sino que se desarrolla como consecuencia de una deleción de un segmento cromosómico durante la formación de las células reproductivas o a comienzos del desarrollo embrionario. La mayoría de las personas afectadas no tienen antecedentes de la enfermedad en su familia.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con pénfigo crónico benigno, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes BEST2, CACNA1A, CALR, MAST1, NFIX, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).