Epilepsia-afasia, Espectro de …, (Epilepsy-aphasia spectrum) - Gen GRIN2A

El espectro de epilepsia-afasia (FESD), también conocido como epilepsias focales con alteraciones del habla y del lenguaje, es un grupo de enfermedades que tienen signos y síntomas que se superponen. Una característica clave de estos procesos es el deterioro de las habilidades del lenguaje (afasia). Los problemas del lenguaje pueden afectar al habla, la lectura y la escritura. Otra característica común del espectro de epilepsia-afasia son ciertos patrones de actividad eléctrica anormal en el cerebro, que pueden ser detectados por un electroencefalograma (EEG). Muchas personas que manifiestan signos de este espectro desarrollan epilepsia y, en algunos individuos, de leve a intensa discapacidad intelectual.

Los procesos que se incluyen en el espectro de epilepsia-afasia, todos los cuales comienzan en la infancia, incluyen: el síndrome de Landau-Kleffner (LKS), el síndrome de  encefalopatía epiléptica con punta-onda continua durante del sueño (ECSWS), la epilepsia rolándica autosómica dominante con dispraxia del habla (ADRESD), la epilepsia-afasia  intermedia (IEAD), la epilepsia infantil atípica con puntas centro (ACECTS), y la epilepsia infantil con puntas centro (CECTS).

LKS y ECSWS están en el extremo grave del espectro. Ambos síndromes se caracterizan por un patrón anormal de la actividad eléctrica en el cerebro conocido como pico y olas continuo durante el sueño de ondas lentas (CSWS). Este patrón se produce mientras el niño afectado está durmiendo, específicamente durante el sueño profundo (de ondas lentas). La mayoría de los niños con LKS se desarrollan normalmente en la primera infancia, aunque algunos desarrollan el habla más tarde que sus compañeros. Sin embargo, los niños afectados pierden habilidades lingüísticas alrededor de los 5 años. Esta pérdida suele comenzar con agnosia verbal. A medida que el síndrome LKS se desarrolla, la capacidad de expresar el habla también se ve afectada. Aproximadamente el 70 % de los niños con LKS padece convulsiones, generalmente de un tipo descrito como focal (o parcial) debido a que la actividad de las convulsiones se produce en regiones específicas del cerebro en lugar de afectar a todo el cerebro.

Por su parte, aproximadamente la mitad de los niños con ECSWS se desarrollan normalmente a comienzos de la infancia, mientras que otros padecen un retraso en el desarrollo de las habilidades motrices y del habla. Aunque los niños con ECSWS suelen perder una serie de habilidades previamente adquiridas (incluyendo las implicadas en el lenguaje, el movimiento, el aprendizaje o comportamiento), no todos los individuos con ECSWS padecen afasia. Las convulsiones ocurren en aproximadamente el 80 % de los niños con ECSWS y pueden incluir una variedad de tipos, como las crisis de ausencia atípicas, convulsiones hemiclónicas, o crisis tónico-clónicas.

Por otro lado, CECTS está en el extremo leve del espectro de epilepsia-afasia. Los niños afectados padecen convulsiones rolándicas, las cuales son provocadas por la actividad anormal en un área del cerebro llamada la región rolandica. Las convulsiones, que por lo general se producen durante el sueño, provocan movimientos espasmódicos y entumecimiento u hormigueo en la cara o la lengua. En la mayoría de las personas con CECTS, las convulsiones desaparecen al final de la adolescencia. Los individuos más afectados se desarrollan normalmente, aunque algunos manifiestan dispraxia o deterioro de las habilidades lingüísticas.

Los otros procesos del espectro de epilepsia-afasia son menos frecuentes y moderados en gravedad. Los niños con IEAD por lo general manifiestan un retraso en el desarrollo o una regresión de las habilidades lingüísticas. Algunos padecen convulsiones y la mayoría tienen una actividad eléctrica anormal en el cerebro durante el sueño, aunque no es lo suficientemente prominente como para ser clasificada como un CSWS. ACECTS se caracteriza por convulsiones y regresión del desarrollo que pueden afectar el movimiento, el lenguaje y la atención. Los niños con ACECTS tienen una actividad eléctrica anormal en el cerebro que a veces se clasifica como un CSWS. Por último, ADRESD se caracteriza por convulsiones focales, dificultades del habla debido a la dispraxia y problemas de aprendizaje.

Todos los procesos descritos anteriormente y, englobados en el espectro de epilepsia-afasia, pueden ser debidos a mutaciones en el gen GRIN2A (glutamate ionotropic receptor NMDA type subunit 2A). Estas mutaciones son más frecuentes en los procesos más graves; que se encuentran en hasta un 20 por ciento de las personas con LKS o ECSWS y aproximadamente el 5 por ciento de las personas con CECTS. En las personas afectadas sin una mutación genética GRIN2A, la causa de la enfermedad es desconocida. Es probable que los cambios en otros genes no identificados, también puedan estar asociados con procesos del espectro epilepsia-afasia.

El gen GRIN2A, situado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p13.2), codifica la proteína GluN2A (anteriormente conocida como NR2A). Esta proteína se encuentra en las neuronas en el cerebro y la médula espinal, incluidas las regiones del cerebro implicadas en el habla y el lenguaje. La proteína GluN2A es una subunidad de un subconjunto de receptores NMDA. Los receptores NMDA son canales iónicos regulados por glutamato. Cuando el glutamato y la glicina se unen al receptor, se abre un canal, permitiendo que los iones fluyan. El flujo de iones genera corrientes que activan las neuronas para enviar señales en el cerebro. Los receptores de NMDA están implicados en el desarrollo normal del cerebro, la plasticidad sináptica, el aprendizaje y la memoria. Además, parecen desempeñar un papel durante el sueño profundo (de ondas lentas). La subunidad GluN2A de los receptores NMDA determina en qué parte del cerebro del receptor se encuentra y cómo actúa. También proporciona el sitio al que se une glutamato.

Se han identificado más de 50 mutaciones en el gen GRIN2A en algunas personas con procesos del espectro de epilepsia-afasia. La mayoría de las mutaciones del gen GRIN2A dan lugar a la síntesis de una proteína GluN2A no funcional o inhiben la codificación de proteína. Estas mutaciones probablemente provocan una deficiencia de los receptores NMDA que contienen la subunidad GluN2A. Se cree que, como consecuencia, la señalización se produce a través de otros tipos de receptores NMDA que activan más fácilmente las neuronas, lo que lleva a la señalización excesiva en el cerebro. Otras mutaciones dan lugar a la síntesis de proteínas GluN2A anormales que probablemente alteran cómo actúan los receptores, posiblemente aumentando la señalización. La actividad excesiva de las neuronas en el cerebro puede dar lugar a convulsiones, otra actividad anormal del cerebro y la muerte de las neuronas. Los cambios en GluN2A afectan específicamente la señalización en las regiones del cerebro implicadas en el habla y el lenguaje y, alteran la actividad cerebral durante el sueño de ondas lentas, lo que lleva a varios de los signos y síntomas de este grupo de enfermedades. No está claro por qué algunas mutaciones de genes GRIN2A provocan una enfermedad relativamente leve y otras causan signos y síntomas más graves.

Los procesos del espectro de epilepsia-afasia se heredan con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. Los individuos afectados por el espectro de epilepsia-afasia pueden tener miembros de la familia con alguna enfermedad del espectro de epilepsia-afasia o una alteración relacionada, como convulsiones aisladas o problemas del habla y del lenguaje. En algunos casos, una persona afectada hereda la mutación de un progenitor afectado. Otros casos son debidos a nuevas mutaciones en el gen y se producen en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el espectro de epilepsia-afasia, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen GRIN2A, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).