Distrofia ectodérmica, candidiasis, poliendocrinopatía autoinmune -APECED- (Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy -APECED-) - Gen AIRE

 

La distrofia ectodérmica, candidiasis, poliendocrinopatía autoinmune (APECED), también conocida como APS tipo 1 o síndrome de la poliendocrinopatía autoinmune tipo 1, es una enfermedad hereditaria que afecta a muchos órganos. Es una de las muchas enfermedades autoinmunes, que ocurren cuando el sistema inmunológico no funciona correctamente y ataca por error los tejidos y órganos propios. En la mayoría de los casos, los signos y síntomas de APECED comienzan en la infancia o en la adolescencia. Esta afección generalmente implica tres características: candidiasis mucocutánea crónica (CMC), hipoparatiroidismo e insuficiencia de las glándulas suprarrenales. Los individuos afectados suelen tener al menos dos de estas características, y muchos tienen los tres.

La candidiasis mucocutánea crónica (CMC) es una tendencia a desarrollar infecciones de la piel, las uñas y las membranas mucosas causada por el hongo Candida spp. Estas infecciones son crónicas, lo que significa que recurren y pueden durar mucho tiempo. La CMC es generalmente el primero de los tres rasgos característicos de APECED. Así mismo, casi todos los individuos afectados desarrollan aftas bucales. Las infecciones del esófago también son frecuentes, mientras que la piel y las uñas se ven menos afectadas. En las mujeres, las infecciones vaginales ocurren con frecuencia.

Otras características de APECED se desarrollan como consecuencia del mal funcionamiento del sistema inmune que ataca al sistema endocrino. El daño a las glándulas paratiroides da lugar a la reducción de la producción de hormona paratiroidea (hipoparatiroidismo). El hipoparatiroidismo puede provocar una sensación de hormigueo en los labios, los dedos de las manos y los pies; dolor muscular y cólicos; debilidad y fatiga. Por otro lado, el daño a las glándulas suprarrenales provoca insuficiencia de la glándula suprarrenal (enfermedad de Addison). La reducción de la producción de hormonas por las glándulas suprarrenales lleva a signos y síntomas que pueden incluir cansancio (fatiga), debilidad muscular, pérdida de apetito, pérdida de peso, presión arterial baja y cambios en el color de la piel. Otros problemas endocrinos que pueden ocurrir en APECED incluyen la diabetes tipo 1 como consecuencia de una alteración en la producción de la hormona insulina; una deficiencia de hormona del crecimiento que da lugar a baja estatura; problemas que afectan a los ovarios o testículos y que pueden provocar infertilidad; y la disfunción de la glándula tiroides, que puede dar lugar a muchos síntomas, incluyendo el aumento de peso y el cansancio.

Los problemas autoinmunes que afectan a los tejidos no endocrinos pueden dar lugar a  una variedad de signos y síntomas adicionales. Estas características ocurren con mayor frecuencia en las poblaciones de América del Norte en comparación con poblaciones europeas. Las erupciones urticariformes son habituales y ocurren con frecuencia en la niñez y la primera infancia. Otros signos y síntomas pueden incluir hipoplasia del esmalte y diarrea crónica o estreñimiento asociados con dificultad para absorber nutrientes de los alimentos. Las características adicionales que se producen, muchas de las cuales pueden provocar daño permanente de órganos y tejidos si no se tratan, incluyen gastritis, hepatitis, neumonitis, sequedad de boca y queratitis, nefritis, deficiencia de vitamina B12, alopecia, vitíligo, hipertensión o asplenia.

Este proceso es debido a mutaciones en el gen AIRE (autoimmune regulador), situado en el brazo largo del cromosoma 21 (21q22.3), que codifica la denominada proteína  reguladora autoinmune. Esta proteína es activa principalmente en el timo. El timo prepara las células T para su papel en la lucha contra la infección, un proceso conocido como maduración tímica. Para que una persona permanezca sana, las células del sistema inmune, tales como las células T, deben ser capaces de identificar y atacar invasores potencialmente dañinos (como bacterias, hongos y virus) al tiempo que protegen los tejidos normales del organismo. La proteína reguladora autoinmune desempeña un papel importante en este proceso, ayudando a las células T a distinguir las proteínas propias del organismo de las de los invasores extraños. Cuando este sistema no funciona correctamente, la capacidad del sistema inmunológico para distinguir las proteínas del propio organismo y la de los invasores extraños se ve afectada y puede atacar los tejidos y órganos propios. En el timo, la proteína reguladora autoinmune destruye las células T que de otro modo provocaría daño autoinmune.

Se han identificado más de 90 mutaciones en el gen AIRE en personas con distrofia ectodérmica, candidiasis, poliendocrinopatía autoinmune (APECED). Las mutaciones del gen AIRE responsables del desarrollo de APECED dan lugar a la síntesis de una versión anormalmente corta y no funcional de la proteína reguladora autoinmune o cambian aminoácidos en regiones críticas de la proteína. Estas mutaciones reducen o eliminan la función de la proteína reguladora autoinmune. Sin suficiente proteína funcional, la capacidad del sistema inmune para distinguir entre las proteínas del organismo y las de los invasores extraños se ve afectada, y las células inmunes pueden atacar los órganos propios, dando lugar a la autoinmunidad. Esta reacción anormal provoca inflamación y puede dañar otras células y tejidos sanos. El daño autoinmune a las glándulas suprarrenales, las glándulas paratiroides y otros órganos subyace en muchas de las características principales de APECED.

Los estudios sugieren que las mutaciones del gen AIRE también dan lugar a anticuerpos que atacan por error las proteínas involucradas en un proceso inmunológico conocido como la vía IL-17, que es importante en la defensa del organismo frente a Candida. Esta vía, que depende de proteínas especializadas denominadas citocinas IL-17 para la señalización, da lugar a inflamación, citoquinas adicionales y leucocitos para atacar invasores extraños y promover la reparación de tejidos. Además, la vía IL-17 promueve la producción de péptidos que controlan el crecimiento de Candida en la superficie de las membranas mucosas. Al dañar las citocinas IL-17, se cree que las mutaciones del gen AIRE deterioran la función de la vía IL-17, dando lugar a candidiasis mucocutánea crónica (CMC) en estas personas.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. En casos excepcionales, las personas con una copia de ciertas mutaciones del gen AIRE en cada célula tienen algunas características de APECED, como CMC, hipoparatiroidismo o deficiencia de vitamina B12, pero no tienen el patrón completo de signos y síntomas que generalmente caracterizan la enfermedad. Estos individuos suelen tener un progenitor afectado de forma similar.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con distrofia ectodérmica, candidiasis, poliendocrinopatía autoinmune (APECED), mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen AIRE, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).