Acrocallosal, Síndrome …, (Acrocallosal syndrome) - Genes KIF7 y GLI3
El síndrome acrocallosal (ACLS), también conocido como síndrome de Schinzel 1, es una alteración rara caracterizada por agenesia del cuerpo calloso, polidactilia y rasgos faciales distintivos. Los signos y síntomas de este síndrome están presentes al nacer, y su gravedad varía ampliamente entre los individuos afectados.
La agenesia del cuerpo calloso se produce cuando el tejido que conecta las mitades izquierda y derecha del cerebro no se forma correctamente durante las primeras etapas del desarrollo antes del nacimiento. Otras anomalías cerebrales, incluyendo el crecimiento de grandes quistes en el tejido cerebral, también se han descrito en personas con síndrome acrocallosal. Estos cambios en la estructura del cerebro son responsables de un desarrollo tardío y discapacidad intelectual. Algunas personas afectadas también padecen convulsiones.
En cuanto a la polidactilia, los dígitos adicionales pueden estar en el mismo lado de la mano o del pie, siendo frecuente la polidactilia postaxial o la polialactilia preaxial. Además, algunos individuos afectados tienen sindactilia. Los rasgos faciales característicos pueden incluir macrocefalia, hipertelorismo y una frente alta y prominente.
Este proceso es debido generalmente a mutaciones en el gen KIF7 (kinesin family member 7), situado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q26.1), el cual codifica una proteína que está asociada con los cilios primarios. Estas proyecciones microscópicas están implicadas en vías de señalización que transmiten información a las células. Los estudios sugieren que la proteína KIF7 ayuda a mantener la longitud adecuada y la estabilidad de los cilios. A través de su asociación con los cilios primarios, la proteína KIF7 ayuda a regular una vía de señalización conocida como Sonic Hedgehog. Esta vía es esencial a comienzos del desarrollo. Desempeña funciones en el crecimiento celular, la especialización celular y la conformación de muchas partes del organismo, incluyendo el cerebro y las extremidades.
Se han identificado al menos 20 mutaciones en el gen KIF7 en personas con el síndrome acrocallosal. La mayoría de estas mutaciones dan lugar a la síntesis de una versión anormalmente corta y no funcional de la proteína KIF7 o inhiben la síntesis de esta proteína a partir del gen. Aunque se sabe poco sobre los efectos de estas mutaciones, es probable que interrumpan la señalización de Sonic Hedgehog a comienzos del desarrollo. Sin embargo, no está claro cómo estos cambios afectan al desarrollo del cerebro, las extremidades y otras partes del organismo en las personas afectadas.
Además de las mutaciones en el gen KIF7, las mutaciones en el gen GLI3 (GLI family zinc finger 3), también pueden dar lugar al desarrollo de algunas de las características de este síndrome. Sin embargo, los signos y síntomas se superponen significativamente con los de una alteración similar denominada síndrome cefalopolisindactilia de Greig (que también es debido a mutaciones del gen GLI3), por lo que el síndrome acrocallosal que se desarrolla a consecuencia de las mutaciones del gen GLI3, se considera a veces una forma grave de síndrome cefalopolisodactilia de Greig.
El gen GLI3 (GLI family zinc finger 3), situado en el brazo corto del cromosoma 7 (7p14.1), codifica la síntesis de proteínas GLI que controlan la expresión génica, y por lo tanto intervienen en el crecimiento, especialización celular, estructuración cerebral y de las extremidades. Las proteínas de la familia GLI actúan en la misma vía molecular que la proteína Sonic Hedgehog. Al interactuar con ciertos genes en momentos concretos durante el desarrollo, la proteína GLI3 desempeña un papel en la conformación normal de muchos órganos y tejidos antes del nacimiento.
Se han descrito al menos dos mutaciones en el gen GLI3 en personas con características del síndrome acrocallosal. Las mutaciones identificadas consisten en cambios de aminoácidos en una región particular de la proteína GLI3, lo que inhibe la función de la proteína. La proteína defectuosa probablemente altera la expresión de ciertos genes a comienzos del desarrollo. La función de la proteína GLI3 en el patrón del cerebro y las extremidades puede ayudar a explicar por qué las mutaciones dan lugar a anomalías cerebrales, polidactilia y otras características del síndrome acrocallosal.
Cuando el síndrome acrocallosal es debido a mutaciones del gen KIF7, se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Por su parte, cuando el síndrome es debido a mutaciones del gen GLI3, se considera que tiene una herencia de tipo autosómica dominante, lo implica que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. Este proceso es generalmente debido a nuevas mutaciones en el gen que ocurren durante la formación de las células reproductivas o a comienzos del desarrollo embrionario. Estos casos ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con síndrome acrocallosal (ACLS), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes KIF7 y GLI3, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).