Refsum, Enfermedad de …, (Refsum disease) - Genes PHYH y PEX7

La enfermedad de Refsum, también conocida como enfermedad de almacenamiento de ácido fitánico, es un proceso hereditario que da lugar a pérdida de la visión y anosmia, entre otros signos y síntomas.

La pérdida de la visión asociada con la enfermedad de Refsum es debida a la retinitis pigmentosa. El primer signo de retinitis pigmentosa suele ser una pérdida de la visión nocturna, que se hace evidente generalmente en la infancia. Con el transcurso de los años, la enfermedad altera la visión periférica y puede dar lugar a ceguera. La pérdida de la visión y la anosmia se observan en casi todos los pacientes con enfermedad de Refsum. Alrededor de un tercio de los individuos afectados nacen con anomalías óseas de las manos y los pies. Otras manifestaciones clínicas que se desarrollan más adelante pueden incluir debilidad muscular progresiva, ataxia, pérdida auditiva e ictiosis. Además, algunas personas con enfermedad de Refsum desarrollan arritmia y otros problemas cardíacos relacionados que pueden poner en peligro la vida.

Este proceso es debido, en más del 90 por ciento de todos los casos, a alteraciones en el gen PHYH (phytanoyl-CoA 2-hydroxylase). Los casos restantes son debidos a mutaciones en el gen PEX7 (peroxisomal biogenesis factor 7).

El gen PHYH (phytanoyl-CoA 2-hydroxylase), situado en el brazo corto del cromosoma 10 (10p13), codifica la enzima fitanoil-CoA hidroxilasa. Esta enzima es crítica para la función normal de los peroxisomas. Estos compartimentos en forma de saco contienen enzimas que procesan muchas sustancias diferentes, tales como ácidos grasos y ciertos compuestos tóxicos. Una sustancia que se descompone en los peroxisomas es el ácido fitánico, un tipo de ácido graso obtenido de la dieta (particularmente de la carne y los productos lácteos). Fitanoil-CoA hidroxilasa es responsable de uno de los primeros pasos en la descomposición de ácido fitánico como parte de un proceso conocido como alfa-oxidación. En posteriores etapas, ciertas enzimas adicionales en los peroxisomas y otras partes de la célula procesan este compuesto en moléculas más pequeñas que el organismo puede utilizar para energía. Además, se cree que fitanoil-CoA hidroxilasa puede tener otras funciones además de su papel en la degradación del ácido fitánico. Por ejemplo, esta enzima parece ayudar a determinar el número de peroxisomas en el interior de las células y está implicada en la regulación de su actividad.

Se han identificado unas 30 mutaciones en el gen PHYH en individuos con enfermedad de Refsum. Estas mutaciones alteran la estructura o síntesis de fitanoil-CoA hidroxilasa, lo que reduce la actividad de la enzima. Una deficiencia de esta enzima altera la degradación del ácido fitánico en los peroxisomas. Como consecuencia, el ácido fitánico y otros compuestos relacionados se acumulan en los tejidos del organismo. La acumulación de ácido fitánico es tóxica para las células, aunque no está claro cómo un exceso de esta sustancia afecta la visión y el olfato y provoca otras características específicas de la enfermedad de Refsum.

Por su parte, el gen PEX7 (peroxisomal biogenesis factor 7), situado en el brazo largo del cromosoma 6 (6q23.3), codifica la síntesis del factor de la biogénesis peroxisomal 7, que es parte de un grupo de proteínas de ensamblaje peroxisomal (PEX). En el interior de las células, las proteínas PEX son responsables de la incorporación de ciertas enzimas en los peroxisomas. En estos compartimentos, las enzimas descomponen muchas sustancias diferentes, incluyendo ácidos grasos y algunos compuestos tóxicos. También son importantes para la síntesis de lípidos, que se utilizan en el sistema nervioso. El factor de la biogénesis peroxisomal 7 transporta varias enzimas que son esenciales para el montaje y la función normal de los peroxisomas. La más importante de estas enzimas es la enzima fosfato sintasa alquilglicerol (codificada a partir del gen AGPS). El factor de la biogénesis peroxisomal 7 también transporta el fitanoil-CoA hidroxilasa, enzima codificada por el gen PHYH.

Las mutaciones en el gen PEX7 son responsables de un pequeño porcentaje de todos los casos de enfermedad de Refsum. Las tres mutaciones que se sabe que son responsables de este proceso reducen la actividad del factor de la biogénesis peroxisomal 7, lo que interrumpe la importación de varias enzimas críticas (incluyendo fitanoil-CoA hidroxilasa) en los peroxisomas. Sin concentración suficiente de estas enzimas, los peroxisomas no pueden descomponer los ácidos grasos y otras sustancias de manera eficaz. En personas con enfermedad de Refsum, una deficiencia de fitanoil-CoA hidroxilasa evita que los peroxisomas descompongan el ácido fitánico. En su lugar, esta sustancia se acumula gradualmente en los tejidos del organismo. Aunque con el tiempo, la acumulación de ácido fitánico se vuelve tóxica para las células, no está claro cómo un exceso de esta sustancia afecta la visión y el olfato y da lugar a las otras características específicas de la enfermedad de Refsum.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con enfermedad de Refsum, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes PHYH y PEX7, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).