Amiloidosis cutánea localizada primaria (Primary localized cutaneous amyloidosis) - Genes OSMR o IL31RA

La amiloidosis cutánea localizada primaria (PLCA) es una enfermedad en la que se forman grupos de proteínas anormales en la piel denominadas amiloides, específicamente en las papilas dérmicas entre la dermis y la epidermis. La característica principal de PLCA es el desarrollo de parches de piel con textura o color anormal. La aparición de estos parches define tres formas de la enfermedad: el liquen amiloide, la amiloidosis macular y la amiloidosis nodular.

El liquen amiloide se caracteriza por parches de piel engrosada con múltiples protuberancias pequeñas y con prurito grave. Los parches son escamosos y de color marrón rojizo. Estos parches usualmente se desarrollan en los tobillos, pero también pueden ocurrir en los antebrazos, otras partes de las piernas y del organismo. En la amiloidosis macular, los parches son planos y de color marrón oscuro. La coloración puede tener una apariencia reticulada o rizada, aunque con frecuencia es uniforme. Los parches de amiloidosis macular se localizan con mayor frecuencia en la parte superior de la espalda, pero también pueden aparecer en otras partes del dorso o en las extremidades. Estos parches producen un prurito discreto. La amiloidosis nodular se caracteriza por el desarrollo de nódulos que varían de rosados a rojizos o marrones. Con frecuencia, estos nódulos se desarrollan en la cara, el dorso, las extremidades o los genitales y generalmente no provocan prurito.

En algunos individuos afectados, los parches tienen características tanto de liquen como de amiloidosis macular. Estos casos se conocen como amiloidosis bifásica. En todas las formas de PLCA, los parches suelen desarrollarse a mediados de la edad adulta. Pueden permanecer durante meses o años y pueden reaparecer después de desaparecer, ya sea en el mismo lugar o en otro lugar. Muy raramente, la amiloidosis nodular progresa a una enfermedad potencialmente fatal conocida como amiloidosis sistémica, en la cual los depósitos amiloides se acumulan en los tejidos y órganos en todo el organismo.

La amiloidosis cutánea localizada primaria (PLCA) puede ser debida a mutaciones en los genes OSMR (oncostatin M receptor) o IL31RA (interleukin 31 receptor A). Cuando la enfermedad es debida a una mutación del gen de OSMR, se clasifica como tipo 1, mientras que una mutación del gen de IL31RA da lugar al tipo 2. Las mutaciones en cualquiera de estos genes están implicadas probablemente tanto en el liquen amiloide como en la amiloidosis  macular. La base genética de la amiloidosis nodular es desconocida. Muchas personas con PLCA no tienen una mutación en el gen OSMR o IL31RA. La causa de la enfermedad en estos casos es desconocida.

El gen OSMR (oncostatin M receptor), situado en el brazo corto del cromosoma 5 (5p13.1), codifica la subunidad beta del receptor de oncostatina M (OSMRβ). Esta proteína es una subunidad del receptor de la oncostatina M (OSM) tipo II y del receptor de la interleuquina-31 (IL-31). Estos receptores están incrustados en la membrana celular de muchos tipos de células en todo el organismo. Cada uno se une a una proteína en particular, lo que desencadena una serie de señales químicas en el interior de la célula que dirige ciertas funciones celulares. El receptor OSM tipo II interactúa con la proteína oncostatina M (OSM). La señalización desencadenada por OSM se reconoció por primera vez por bloquear el crecimiento de las células cancerosas y parece desempeñar un papel en muchos otros procesos del organismo, incluyendo el desarrollo de células sanguíneas, la maduración celular y la inflamación. La señalización también puede bloquear la apoptosis celular. El receptor de IL-31 interactúa con una proteína denominada IL-31. La señalización provocada por la IL-31 está implicada en la inflamación y la estimulación de prurito, aunque su papel no se entiende completamente.

Se han identificado al menos 13 mutaciones en el gen OSMR responsables de la  amiloidosis cutánea localizada primaria (PLCA) tipo 1. Estas mutaciones cambian aminoácidos en OSMRβ. La mayoría altera una región de la proteína que se cree que interactúa con la otra subunidad del receptor OSM tipo II o el receptor IL-31 y puede alterar la formación de estos receptores. Las mutaciones del gen OSMR reducen las señales químicas inducidas por OSM e IL-31. Se cree que esta reducción de la señalización puede hacer que las células sean más propensas a la apoptosis. Algunos estudios sugieren que la apoptosis de las células de la piel libera proteínas anormales que forman amiloides. Se ha sugerido que la apoptosis se desencadena por el rascado de la piel debido al prurito, sin embargo el papel de los cambios del gen OSMR en el prurito cutáneo no está claro.

El gen IL31RA (interleukin 31 receptor A), situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q11.2), codifica una proteína conocida como la subunidad alfa del receptor de interleucina-31 (IL-31RA). Esta proteína es una subunidad del receptor de la IL-31, que está incrustado en la membrana celular de muchos tipos de células en todo el organismo. En la superficie celular, el receptor de IL-31 interactúa con la interleuquina 31 (IL-31). El receptor y la IL-31 se unen para desencadenar una serie de señales químicas en el interior de la célula. Estas señales estimulan el prurito y la inflamación, aunque el mecanismo no se entiende completamente. Se ha descrito al menos una mutación en el gen IL31RA responsable de la amiloidosis cutánea localizada primaria (PLCA) tipo 2. Esta mutación cambia un solo aminoácido en IL-31RA, reemplazando el aminoácido serina con el aminoácido fenilalanina en la posición 521 de la proteína (Ser521Phe o S521F). Este cambio ocurre en una región de la proteína que se cree que interactúa con la otra subunidad del receptor de IL-31 y puede alterar la formación del receptor. La mutación del gen IL31RA identificada reduce las señales químicas provocadas por IL-31. Mientras que la señalización de IL-31 juega un papel en el prurito, no está claro cómo una reducción de esta señalización está implicada en el prurito o la acumulación de amiloides.

En la mayoría de los casos, PLCA no es hereditaria y se produce en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Cuando la enfermedad se presenta en familias, por lo general se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen OSMR o IL31RA alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En estos casos, la persona afectada tiene un progenitor afectado. Rara vez, cuando se produce por una mutación en el gen OSMR, la enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con la amiloidosis cutánea localizada primaria (PLCA), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes OSMR e IL31RA, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).