Cutis laxa (Cutis laxa) - Genes ATP6V0A2, ATP7A, EFEMP2, ELN, FBLN5, ALDH18A1, LTBP4 y PYCR1. 

Cutis laxa, es una alteración del tejido conectivo caracterizada por una piel sin elasticidad. Con frecuencia, la piel cuelga en pliegues sueltos, haciendo que la cara y otras partes del organismo tengan una apariencia caída. Esta enfermedad puede afectar al tejido conectivo de otras partes del organismo, incluyendo el corazón, los vasos sanguíneos, las articulaciones, los intestinos y los pulmones. Las personas afectadas pueden presentar problemas cardíacos y un estrechamiento anormal, protrusión o rotura de arterias importantes. Además, las personas afectadas pueden presentar hernia inguinal o hernia umbilical. Los divertículos también pueden desarrollarse en las paredes de ciertos órganos, como la vejiga y los intestinos. Durante la infancia, algunas personas con cutis laxa desarrollan enfisema, lo cual puede hacer que les sea difícil respirar. Dependiendo de qué órganos y tejidos se vean afectados, los signos y síntomas de la cutis laxa pueden variar de leves a potencialmente fatales.

Se han descrito varias formas diferentes de cutis laxa que se distinguen con frecuencia  por su patrón de herencia autosómico dominante, autosómico recesivo o ligado al cromosoma X. En general, las formas autosómicas recesivas de cutis laxa tienden a ser más graves que la forma autosómica dominante. Además de las características descritas anteriormente, algunas personas con cutis laxa de herencia autosómica recesiva manifiestan retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual, convulsiones y problemas con el movimiento que pueden empeorar con el tiempo. Por su parte, la forma de cutis laxa ligada al cromosoma X, también conocida como síndrome del cuerno occipital, se considera un tipo leve de síndrome de Menkes, que afecta a las concentraciones de cobre en el organismo. Además de la flacidez y la piel inelástica, el síndrome del cuerno occipital se caracteriza por depósitos de calcio en forma de cuña en el hueso occipital, pelo grueso e hiperlaxitud articular.

Cutis laxa puede ser debida a mutaciones en varios genes, entre los que se incluyen  ATP6V0A2 (ATPase H+ transporting V0 subunit a2), ATP7A (ATPase copper transporting alpha), EFEMP2 (EGF containing fibulin like extracellular matrix protein 2), ELN (elastin) y FBLN5 (fibulin 5). La mayoría de estos genes están involucrados en la formación y función de las fibras elásticas, que proporcionan fuerza y flexibilidad al tejido conectivo en todo el organismo. El componente principal de las fibras elásticas, una proteína denominada elastina, se codifica a partir del gen ELN. Otras proteínas que parecen tener un papel crítico en la constitución de las fibras elásticas se codifican a partir de los genes EFEMP2, FBLN5 y ATP6V0A2. Las mutaciones en cualquiera de estos genes alteran la formación, constitución o la función de las fibras elásticas. Una deficiencia de estas fibras debilita el tejido conectivo en la piel, las arterias, los pulmones y otros órganos. Estos defectos en el tejido conjuntivo subyacen en las principales características de cutis laxa.

El síndrome del cuerno occipital, la forma de cutis laxa ligada al cromosoma X, es debido a mutaciones en el gen ATP7A (ATPase copper transporting alpha), situado en el brazo largo del cromosoma X (Xq21.1), el cual codifica una proteína que es importante para regular las concentraciones de cobre en el organismo. El cobre es necesario para muchas funciones celulares, pero es tóxico cuando está presente en cantidades excesivas. La proteína se encuentra en todo el organismo, excepto en las células del hígado. En el intestino delgado, esta proteína ayuda a controlar la absorción de cobre de los alimentos. En otras células, tiene una doble función y un proceso de enlace entre dos localizaciones celulares. En el aparato de Golgi, la proteína aporta cobre a ciertas enzimas críticas para la estructura y función de los huesos, la piel, el pelo, los vasos sanguíneos y el sistema nervioso. Varias mutaciones en el gen ATP7A son responsables del síndrome de cuerno occipital o cutis laxa ligada al cromosoma X, que se considera una forma leve del síndrome de Menkes. La mayoría de las mutaciones asociadas reducen, pero no eliminan la codificación de la proteína ATP7A. Una deficiencia de esta proteína altera la absorción de cobre de los alimentos y evita su distribución normal a las células de todo el organismo. Una disminución en el suministro de cobre puede reducir la actividad de numerosas enzimas que contienen cobre, lo que afecta a la estructura y función de los huesos, la piel, el pelo, los vasos sanguíneos y el sistema nervioso.

El gen ATP6V0A2, situado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q24.31), codifica la subunidad a2 de un complejo de proteínas conocido como V-ATPasa. Este complejo actúa como una bomba para mover protones a través de las membranas celulares. V-ATPasa están incrustado en las membranas de las células, donde se transportan protones dentro y fuera de las células circundantes. Este movimiento de protones ayuda a regular el pH de las células y su entorno. En el interior de las células, V-ATPasa ayuda a regular el pH de los endosomas y lisosomas. Es probable que V-ATPasa también esté involucrado en el tráfico de vesículas. Además, V-ATPasa desempeña un papel clave en el proceso de glicosilación. V-ATPasa regula el pH del aparato de Golgi, donde se produce la glicosilación. Al menos se han identificado 18 mutaciones en el gen ATP6V0A2 en las personas con cutis laxa autosómica recesiva tipo II. Estos cambios genéticos impiden a la célula codificar una subunidad a2 funcional, que interrumpe la función normal de V-ATPasa. Aunque no está claro cómo estos cambios genéticos dan lugar a los signos y síntomas de la enfermedad, es probable que los cambios en la función V-ATPasa puedan interrumpir la glicosilación normal de las proteínas, incluyendo varias que están involucradas en el ensamblado y mantenimiento de las fibras elásticas. Las personas con cutis laxa tienen una densidad reducida de fibras elásticas, lo que debilita el tejido conectivo en la piel, los pulmones y otros órganos. Estos defectos en el tejido conectivo subyacen a muchas de las principales características de la enfermedad.

El gen EFEMP2, situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q13.1), codifica una proteína de la matriz extracelular denominada fibulina que contiene EGF-2, que también se conoce como fibulina-4. Esta proteína es parte de un grupo de proteínas llamadas fibulinas. Las fibulinas tienen varias funciones en la matriz extracelular. Aunque se sabe poco acerca de la función de fibulina-4 en la matriz extracelular, parece desempeñar un papel crítico en el ensamblaje de las fibras elásticas, que proporcionan la fuerza y ??flexibilidad al tejido. La fibulinaa-4 se encuentra en tejidos y órganos que son ricos en fibras elásticas, incluyendo los vasos sanguíneos, las válvulas del corazón, los pulmones y la piel. Al menos se han identificado 3 mutaciones en el gen EFEMP2 en las personas con cutis laxa autosómica recesiva tipo I. Es probable que estos cambios genéticos eviten que las células codifiquen cualquier fibulina-4 funcional. Sin esta proteína, las fibras elásticas no pueden ser ensambladas en la matriz extracelular. Una deficiencia de fibras elásticas normales debilita el tejido conectivo en la piel, los vasos sanguíneos, los pulmones y otros órganos.

El gen ELN, situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q11.23), codifica la proteína tropoelastina. Múltiples copias de esta proteína se adhieren unas a otras para formar elastina. La elastina es el componente principal de las fibras elásticas que proporcionan la fuerza y flexibilidad al tejido conectivo. La pérdida de una copia del gen ELN reduce la producción de elastina, lo que interrumpe la estructura normal de las fibras elásticas en muchos tejidos conectivos. Se han identificado al menos 16 mutaciones en el gen ELN en las personas con cutis laxa asociada a la forma autosómica dominante. Estos cambios genéticos dan lugar a la codificación de una versión anormalmente larga de la proteína tropoelastina. La proteína alterada probablemente interfiera con la formación de elastina y el conjunto de las fibras elásticas, lo que debilita el tejido conectivo en la piel y los vasos sanguíneos. Este defecto en el tejido conectivo subyacente en las principales características de cutis laxa.

El gen FBLN5, situado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q32.1), codifica la proteína fibulina-5. Esta proteína es parte de un grupo de proteínas denominadas fibulinas. Las fibulinas tienen varias funciones en la matriz extracelular, donde fibulina-5 parece desempeñar un papel crítico en el ensamblaje de las fibras elásticas que proporcionan la fuerza y ??flexibilidad al tejido conectivo. La fibulina-5 se encuentra en tejidos y órganos que son ricos en fibras elásticas, incluyendo las arterias en desarrollo y las válvulas del corazón, los pulmones y la piel. Al menos se han identificado 4 mutaciones en el gen FBLN5 en las personas con cutis laxa. Las mutaciones en este gen pueden causar dos tipos de cutis laxa: una forma autosómica dominante y una forma autosómica recesiva. La mutación FBLN5 conocida, responsable de la forma autosómica dominante, da lugar a la codificación de una versión anormalmente larga, no funcional de fibulina-5. Esta proteína anormal interfiere con la fibulina-5 normal codificada a partir de la otra copia del gen FBLN5. Como consecuencia, la cantidad de fibulina-5 funcional en la matriz extracelular se reduce drásticamente. La deficiencia de esta proteína impide la formación del conjunto de fibras elásticas, lo que debilita el tejido conectivo de la piel, las arterias, los pulmones y otros órganos. Estos defectos en el tejido conectivo subyacen en las principales características de cutis laxa. Por otro lado, las mutaciones responsables de la forma autosómica recesiva cambian aminoácidos en fibulina-5. Estas mutaciones alteran la estructura de la proteína, reteniéndola en el interior de la célula. Debido a que la fibulina-5 defectuosa nunca llega a la matriz extracelular, no está disponible para el conjunto de las fibras elásticas. La deficiencia de fibras elásticas normales debilita el tejido conectivo en todo el organismo, lo que lleva a los signos y síntomas de cutis laxa.

 

Las mutaciones en los genes descritos anteriormente representan sólo un pequeño porcentaje de todos los casos de cutis laxa. Las mutaciones en otros genes, algunos de los cuales no han sido identificados, también pueden dar lugar al desarrollo de cutis laxa. Entre estos otros genes se ha identificado el gen ALDH18A1 (aldehyde dehydrogenase 18 family member A1), localizado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q24.1); el gen LTBP4 (latent transforming growth factor beta binding protein 4), situado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.2); y el gen PYCR1 (pyrroline-5-carboxylate reductase 1), situado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q25.3). Algunos casos raros de cutis laxa son adquiridos, lo que significa que no parecen ser debidos a mutaciones heredadas del gen. La cutis laxa adquirida aparece más tarde en la vida y está relacionada con la destrucción de fibras elásticas normales. Las causas de la cutis laxa adquirida no están claras, aunque puede ocurrir como un efecto secundario del tratamiento con medicamentos que eliminan el cobre del organismo.

 

Esta enfermedad puede tener un patrón de herencia autosómico dominante, autosómico recesivo o ligado al cromosoma X. Cuando cutis laxa es debida a mutaciones del ELN, tiene un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. Rara vez, los casos de cutis laxa debidos a mutaciones del gen FBLN5 también pueden tener un patrón de herencia autosómico dominante. Por otro lado, se han descrito al menos tres formas de cutis laxa autosómica recesiva. La herencia autosómica recesiva significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Por su parte, el síndrome del cuerno occipital tiene un patrón de herencia recesivo ligado al cromosoma X y es debido a mutaciones en el gen ATP7A, que se encuentra en el cromosoma X. En los varones, que sólo tienen un cromosoma X, una copia alterada del gen en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En las mujeres, que tienen dos cromosomas X, una mutación tendría que ocurrir en ambas copias del gen para que la enfermedad se exprese. Debido a que es poco probable que las mujeres tengan dos copias alteradas de este gen, los varones se ven afectados por alteraciones recesivas ligadas a X con mucha más frecuencia que las mujeres. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden pasar rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos.

 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con cutis laxa, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ATP6V0A2, ATP7A, EFEMP2, ELN, FBLN5, ALDH18A1, LTBP4 y PYCR1, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).