Loeys-Dietz, Síndrome de ... (Loeys-Dietz syndrome) - Genes TGFBR1TGFBR2SMAD3TGFB2TGFB3 

El síndrome de Loeys-Dietz es una alteración del tejido conjuntivo de varias zonas corporales. Existen cinco tipos de este síndrome que se diferencian por su causa genética. Independientemente del tipo, los signos y síntomas del síndrome de Loeys-Dietz se manifiestan en cualquier momento durante la infancia o la edad adulta, y la gravedad es variable.

El síndrome de Loeys-Dietz, se caracteriza por un ensanchamiento de la arteria aorta, que se debilita provocando un aneurisma. La dilatación puede dar lugar a una disección aórtica y disecciones en las arterias de todo el organismo. Otros signos y síntomas pueden incluir afectaciones cardiacas, hipertelorismo, úvula bífida, paladar hendido, problemas óseos como craneosinostosis, escoliosis, hundimiento torácico (pectus excavatum) o profusión pectoral (pectus carinatum), neumotórax espontáneo, torsión del pie hacia dentro y arriba (pie cóncavo), o extremidades alargadas con deformidades de las articulaciones en forma de contracturas  que restringen los movimientos articulares. Además, los individuos afectados pueden padecer osteartritis que afecta con mayor frecuencia a las rodillas y las articulaciones de las manos, las muñecas y la columna vertebral. Así mismo, los individuos con síndrome de Loeys-Dietz pueden sufrir lesiones cutáneas fácilmente y desarrollar cicatrices anormales al curarse. La piel de los afectados se describe en la mayoría de los casos como translúcida, con frecuencia con desarrollo de estrías y venas subyacentes visibles. Además, Los individuos con el síndrome de Loeys-Dietz desarrollan con frecuencia problemas relacionados con el sistema inmunitario como alergias alimentarias, asma o alteraciones inflamatorias como eczema o enfermedad inflamatoria intestinal.

Este proceso puede ser debido a mutaciones en los genes TGFBR1TGFBR2SMAD3TGFB2TGFB3. Las mutaciones en el gen TGFBR1 son responsables del tipo I, las mutaciones en el gen TGFBR2 del tipo II, las mutaciones en el gen SMAD3 dan lugar al tipo III, y las mutaciones en el gen TGFB2 son responsables del tipo IV y las mutaciones TGFB3 causan el tipo V. Estos cinco genes desempeñan un papel en la señalización celular que promueve el crecimiento y el desarrollo de los tejidos del organismo. Esta vía de señalización también participa en el desarrollo óseo y de los vasos sanguíneos y desempeña un papel en la formación de la matriz extracelular.

Las mutaciones en el gen TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2 o TGFB3 dan como resultado la producción de una proteína con función reducida. A pesar de que la proteína es menos activa, la señalización dentro de la vía TGF-β se produce en una mayor intensidad de lo normal en los tejidos de todo el organismo. Los investigadores especulan que la actividad de otras proteínas en esta vía de señalización se incrementa para compensar la proteína cuya función se reduce; Sin embargo, el mecanismo exacto responsable del aumento de la señalización no está claro. La vía hiperactiva de TGF-β interrumpe el desarrollo de la matriz extracelular y diversos sistemas corporales, dando lugar a los signos y síntomas del síndrome de Loeys-Dietz.

Los genes TGFBR1 (transforming growth factor beta receptor 1), situado en el brazo largo del cromosoma 9 (9q22.33) y TGFBR2 (transforming growth factor beta receptor 2), situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p22), codifican proteínas denominadas “receptores del factor transformante beta” (TGF-ß: Transforming growth factor-beta). Estas proteínas se encuentran en las membranas de las células y transmiten señales desde la superficie al interior de la célula, controlando el crecimiento, la división y la diferenciación celular. Además, contribuyen al desarrollo óseo y de los vasos sanguíneos, así como de la matriz extracelular. Se han descrito más de 35 mutaciones en el gen TGFBR1 y más de 100 mutaciones en el gen TGFBR2. La mayoría de estas mutaciones genéticas cambian aminoácidos en el receptor de TGF-β de tipo 1 (TGFBR1) y en el receptor de TGF-β de tipo 2 (TGFBR2), lo que da lugar a un receptor con poca o ninguna función. Aunque se reduce intensamente la función del receptor, la señalización celular se produce a una intensidad aún mayor de lo normal. Se cree que la actividad de las proteínas en esta vía de señalización se aumenta para compensar la reducción de la actividad de los receptores TGF-β. Sin embargo, el mecanismo exacto responsable del aumento en la señalización no está claro. La vía de señalización hiperactiva interrumpe el desarrollo de los tejidos conectivos y diversos sistemas del organismo lo que da lugar a la variedad de signos y síntomas del síndrome Loeys-Dietz.

Los genes TGFB2 (transforming growth factor beta 2), situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q41), y TGFB3 (transforming growth factor beta 3), situado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q24.3), codifican los factores de crecimiento transformante beta-2 (TGFβ-2) y beta-3 (TGFβ-3), respectivamente. Estas proteínas se encuentran en todo el organismo y son necesarias para el desarrollo antes del nacimiento y durante toda la vida. Para llevar a cabo sus funciones, TGFβ-2 y TGFβ-3 se unen a los receptores de proteínas (TGF-ß, codificados por los genes TGFBR1 y TGFBR2) en la superficie celular. Esta unión provoca la transmisión de señales en el interior de la célula y el control de diversas actividades celulares. Además, las proteínas TGFβ-2 y TGFβ-3 desempeñan un papel en la formación de vasos sanguíneos, la regulación del tejido muscular y el desarrollo de grasa corporal, la cicatrización de heridas, y la función del sistema inmunológico. Se han identificado al menos 20 mutaciones en el gen TGFB2 y 11 en el gen TGFB3 en los afectados con el síndrome Loeys-Dietz. Estas mutaciones dan lugar a la codificación de una proteína TGFβ-2 o TGFβ-3 con poca o ninguna función. Como consecuencia, la proteína no puede unirse a sus receptores. Aunque ambas proteínas y sus receptores no están unidos, la señalización celular se produce a una intensidad aún mayor de lo normal, lo que interrumpe el desarrollo de los tejidos conectivos y de diversos sistemas del organismo. En algunos individuos se han identificado mutaciones que suprimen completamente el gen TGFB2 y el material genético que lo rodea. Las personas con estas supresiones manifiestan con frecuencia las características del síndrome de Loeys-Dietz, así como otras características no asociadas tales como problemas de discapacidad intelectual.

Por último, el gen SMAD3 (SMAD family member 3), situado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q22.33), codifica una proteína implicada en la vía de señalización del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), permitiendo que el ambiente exterior de la célula afecte a la función celular, incluyendo la forma en la que la célula produce otras proteínas. En el núcleo celular, el complejo de proteínas SMAD se une a áreas específicas de ADN para controlar la actividad de genes particulares y regular la proliferación celular. Se han identificado al menos 35 mutaciones en el gen SMAD3 responsables del síndrome de Loeys-Dietz. Algunas de estas mutaciones eliminan o insertan pequeñas cantidades de material genético en el gen SMAD3, mientras que otras mutaciones consisten en un cambio de aminoácidos en la proteína SMAD3. Estas mutaciones dan lugar a la codificación de una proteína SMAD3 no funcional. Sin embargo, a pesar de la reducción de la función de SMAD3, la vía de TGF-β es hiperactiva. La actividad de las proteínas en esta vía de señalización se aumenta para compensar la deficiencia de actividad SMAD3. La vía de señalización hiperactiva altera la proliferación celular y la activación de genes que afectan específicamente al desarrollo los vasos sanguíneos y del cartílago. Estos cambios provocan las anomalías típicas del síndrome Loeys-Dietz.

El síndrome de Loeys-Dietz se hereda de forma autosómica dominante, por lo que una copia alterada del gen es suficiente para expresar la alteración. En el 75 % de los casos, la alteración es una mutación genética nueva, que ocurre en personas sin historia de alteración familiar en la familia. Estas personas con mutación nueva, no heredada, la transmitirían con carácter autosómico dominante. En otros casos, el afectado ha heredado la mutación de un progenitor afectado.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con síndrome de Loeys-Dietz, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes TGFBR1TGFBR2SMAD3TGFB2TGFB3, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).