Omenn, Síndrome de ...; Reticuloendoteliosis con eosinofilia; Reticulosis medular histicítica (Omenn syndrome) - Genes RAG1, RAG2, DCLRE1C, CARD11, IL7R y LIG4.

El síndrome de Omenn (OS), también conocido como reticuloendoteliosis familiar o reticulosis medular histiocítica, es una enfermedad inflamatoria caracterizada por  eritrodermia, descamación, alopecia, diarrea crónica, retraso en el crecimiento, linfadenopatía, y hepatoesplenomegalia, asociados a una inmunodeficiencia combinada grave (IDCS).

 

Esta enfermedad aparece en el primer año de vida con signos de IDCS que incluyen: diarrea crónica, neumonitis y retraso en el crecimiento. Además, los pacientes presentan síntomas inflamatorios como linfadenopatía, hepatoesplenomegalia y eritrodermia generalizada que, con frecuencia, pueden dar lugar a un cuadro de alopecia. La pérdida de proteína puede provocar un edema generalizado y trastornos metabólicos. Las diferentes manifestaciones del OS pueden aparecer con el tiempo y no hacerlo simultáneamente. Esta enfermedad puede estar asociada con algunas alteraciones sindrómicas tales como la hipoplasia de cartílago-pelo (CHH), el déficit de adenosina deaminasa (ADA), la monosomía 22q11, el coloboma ocular, el síndrome CHARGE y el déficit de ligasa 4. Si no se trata de una manera que restaure la función inmune, los niños con Síndrome de Omenn por lo general sobreviven sólo hasta la edad de 1 ó 2 años.

 

Las mutaciones en varios genes implicados en la función del sistema inmune pueden dar lugar al desarrollo del Síndrome de Omenn. Las dos causas más frecuentes son las mutaciones en los genes RAG1 (recombination activating 1) y RAG2 (recombination activating 2). El gen RAG1, situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p13) y el gen RAG2, situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p13), codifican proteínas implicadas en la activación de la recombinación V (D) J inmunoglobulina durante el desarrollo de las células B y T. En el complejo RAG, RAG1 media las secuencias de señal de recombinación conservadas (RSS) de unión a ADN y cataliza las actividades de escisión de ADN mediante la introducción de una rotura de doble cadena entre la RSS y el segmento de codificación adyacente. Por su parte, la proteína RAG2 no es un componente catalítico, pero es necesaria para todas las actividades catalíticas conocidas. El complejo RAG también desempeña un papel en la pre-exclusión alélica de las células B. Además de su actividad endonucleasa, RAG1 también actúa como una proteína E3 ligasa de ubiquitina que media la adición de una sola molécula de ubiquitina a la histona H3, lo cual se requiere para la etapa de unión de recombinación V (D) J.

 

Las mutaciones de los genes RAG1 y RAG2 reducen drásticamente la función de la proteína respectiva. Como consecuencia, la diversidad de proteínas en la superficie de las células B y T es muy limitada, deteriorando la capacidad de las células para reconocer a los invasores extraños y combatir las infecciones. Las células B y T anormales dan lugar a frecuentes infecciones que amenazan la vida. La disminución de la función de los linfocitos provoca una reducción en el número de células B. El número de células T es generalmente normal, aunque son muy similares debido a que se derivan de unas pocas células precursoras funcionales. Las células T anormales atacan las propias células y tejidos del organismo, lo que explica las características autoinmunes del Síndrome de Omenn.

 

En un menor número de individuos con Síndrome de Omenn, se han identificado mutaciones en otros genes entre los que se incluyen:

 

  • DCLRE1C (DNA cross-link repair 1C), situado en el brazo corto del cromosoma 10 (10p13).
  • CARD11 (caspase recruitment domain family member 11), situado en el brazo corto del cromosoma 7 (7p22.2).
  • IL7R (interleukin 7 receptor), situado en el brazo corto del cromosoma 5 (5p13.2).
  • LIG4 (DNA ligase 4), situado en el brazo largo del cromosoma 9 (13q33.3).

 

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con el Síndrome de Omenn (OS), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes RAG1, RAG2, DCLRE1C, CARD11, IL7R y LIG4, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).