Cardiomiopatía ventricular izquierda no compactada  (Left ventricular noncompaction) - Genes ACTC1, DTNA, HCN4, LDB3, LMNA, MIB1, MYBPC3, MYH7, PRDM16, SCN5A, TAZ, TNNT2, TPM1 

La cardiomiopatía ventricular izquierda no compactada, también conocida como síndrome de hipertrabeculación o hipertrabeculación ventricular izquierda, es una alteración del músculo cardíaco debida a un desarrollo incorrecto del ventrículo izquierdo. El ventrículo izquierdo de los individuos afectados es grueso y de apariencia esponjosa. Esta anomalía da lugar a un músculo cardíaco débil que no puede contraerse o relajarse completamente.

Algunos individuos con cardiomiopatía ventricular izquierda no compactada no padecen ningún síntoma, mientras que otros tienen problemas cardiacos que pueden incluir muerte cardíaca súbita. Los signos y síntomas asociados a esta alteración pueden incluir coágulos sanguíneos anormales, arritmia, palpitaciones, intolerancia al ejercicio, disnea, síncope, linfedema y dificultad para tumbarse. Algunas personas afectadas tienen características de otros defectos cardíacos. Se calcula que aproximadamente dos tercios de los individuos con insuficiencia ventricular izquierda desarrollan insuficiencia cardíaca.

Este proceso puede ser debido a mutaciones en varios genes: ACTC1 (actin, alpha, cardiac muscle 1), DTNA (dystrobrevin alpha), HCN4 (hyperpolarization activated cyclic nucleotide gated potassium channel 4), LDB3 (LIM domain binding 3), LMNA (lamin A/C), MIB1 (mindbomb E3 ubiquitin protein ligase 1), MYBPC3 (myosin binding protein C, cardiac), MYH7 (myosin heavy chain 7), PRDM16 (PR/SET domain 16), SCN5A (sodium voltage-gated channel alpha subunit 5), TAZ (tafazzin), TNNT2 (troponin T2, cardiac type), TPM1 (tropomyosin 1). La mayoría de los genes asociados con la enfermedad, codifican proteínas que desempeñan un papel en la función de los sarcómeros. Otros genes identificados en individuos con cardiomiopatía ventricular izquierda no compactada, están involucrados en ciertas vías de señalización, la formación y el mantenimiento del citoesqueleto de las células del músculo cardíaco, o la regulación de las señales eléctricas que controlan los latidos cardíacos.

Las mutaciones en los genes MYH7 y MYBPC3 son responsables de hasta un 30 por ciento de los casos, mientras que las mutaciones en otros genes son la causa de un pequeño porcentaje de casos. En algunos individuos con cardiomiopatía ventricular izquierda no compactada, se desconoce la causa de la enfermedad.

El gen MYH7 (myosin heavy chain 7), situado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q11.2), codifica la β-miosina de cadena pesada. Esta proteína se encuentra en el músculo cardíaco y en las fibras del músculo esquelético tipo I. Las fibras de tipo I son el componente principal de los músculos esqueléticos que son resistentes a la fatiga. En las células del músculo cardíaco y esquelético, la β-miosina de cadena pesada forma parte de la miosina de tipo II. Cada proteína de miosina de tipo II consiste en dos cadenas pesadas (codificadas a partir del gen MYH7) y dos pares de cadenas ligeras reguladoras (codificadas a partir de otros genes). La miosina de tipo II genera la fuerza mecánica que se necesita para que los músculos se contraigan, siendo parte integral de los sarcómeros, las unidades básicas de la contracción muscular.

El gen MYBPC3 (myosin binding protein C, cardiac), situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p11.2), codifica la proteína C de unión a la miosina cardíaca (MyBP-C cardiaca). En las células cardíacas, esta proteína se une con el sarcómero, para adherir a los filamentos gruesos y evitar que se descompongan prematuramente. Esta proteína tiene grupos de fosfato unidas a ella. Cuando se eliminan los grupos fosfato, se descompone la MyBP-C cardíaca, seguida por la descomposición de las proteínas del filamento grueso. La MyBP-C cardiaca también regula la rapidez con la que los músculos se contraen, aunque el mecanismo no se entiende completamente.

Se han identificado al menos 30 mutaciones del gen MYH7 y 4 mutaciones en el gen MYBPC3 en individuos con cardiomiopatía ventricular izquierda no compactada. Estas mutaciones probablemente llevan a cambios en el proceso de compactación del músculo cardíaco durante el desarrollo antes del nacimiento, lo que da lugar a un músculo cardiaco ventricular izquierdo que no se compacta y es grueso y esponjoso.

Esta enfermedad puede tener diferentes patrones de herencia. En la mayoría de los casos, incluyendo aquellos debidos a mutaciones en el gen MYH7 o MYBPC3, se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En la mayoría de los casos, una persona afectada hereda la mutación de un progenitor afectado. Otros casos son debidos a nuevas mutaciones en el gen y se producen en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Otros casos de cardiomiopatía ventricular izquierda no compactada se heredan con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Esta enfermedad también se puede heredar con un patrón recesivo ligado al cromosoma X. En los varones, una copia alterada del gen en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En las mujeres, una mutación tendría que ocurrir en ambas copias del gen para expresar el proceso. Debido a que es poco probable que las mujeres tengan dos copias alteradas de este gen, los varones se ven afectados por procesos recesivos ligados al cromosoma X mucho más frecuentemente que las mujeres. Una característica de la herencia ligada al X es que los padres no pueden transmitir rasgos ligados al X a sus hijos.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con cardiomiopatía ventricular izquierda no compactada, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ACTC1, DTNA, HCN4, LDB3, LMNA, MIB1, MYBPC3, MYH7, PRDM16, SCN5A, TAZ, TNNT2, TPM1, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).