Aneuploidía variegata en mosaico; Warburton-Anyane-Yeboa, Síndrome de …, (Mosaic variegated aneuploidy syndrome –MVA-) - Genes BUB1B, CEP57 y TRIP13
El síndrome de aneuploidía variegata en mosaico (MVA), también conocido como síndrome de MVA o síndrome de Warburton-Anyane-Yeboa, es un proceso poco frecuente en el que algunas células del organismo tienen un número anormal de cromosomas, una situación conocida como aneuploidía. Con mayor frecuencia, las células tienen una trisomía, o una monosomía. En el síndrome de MVA, algunas células son aneuploides y otras tienen el número normal de cromosomas. En general, al menos una cuarta parte de las células de los individuos afectados tienen un número anormal de cromosomas. Debido a que los cromosomas adicionales o ausentes varían entre las células anormales, la aneuploidía se describe como variegata.
Los signos y síntomas relacionados con el síndrome de MVA pueden incluir crecimiento lento intrauterino y después del nacimiento; microcefalia; un mayor riesgo de desarrollar cáncer en la infancia, siendo los más frecuentes rabdomiosarcoma, tumor de Wilms y leucemia; anomalías oculares; rasgos faciales distintivos como un puente nasal ancho y orejas de implantación baja. Además, algunas personas afectadas tienen anomalías cerebrales como malformación de Dandy-Walker, discapacidad intelectual y convulsiones, entre otros.
Se han descrito al menos tres tipos de síndrome MVA, cada uno con una causa genética diferente. Algunas personas con síndrome de MVA no tienen mutaciones en ninguno de estos genes. Es probable que otros genes que no han sido identificados también estén involucrados en el desarrollo del síndrome.
- El síndrome de MVA tipo 1, es debido a mutaciones en el gen BUB1B(BUB1 mitotic checkpoint serine/threonine kinase B), situado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q15.1). Este gen codifica la proteína BUBR1, que es importante para la separación apropiada de los cromosomas durante la división celular. La proteína BUBR1 ayuda a asegurar que cada una de las cromátidas hermanas esté unida a un microtúbulo del huso. Si las cromátidas permanecen sin unirse, la proteína inhibe la división celular.
El síndrome de aneuploidía variegata en mosaico tipo 1 es el tipo más frecuente y los individuos afectados generalmente padecen los signos y síntomas clásicos descritos anteriormente. Se han descrito más de una docena de mutaciones en el gen BUB1B. Las mutaciones identificadas reducen la cantidad de proteína BUBR1 en las células o alteran la capacidad de la proteína para actuar. Una deficiencia de proteína BUBR1 funcional da lugar a errores en la distribución de las cromátidas durante la división celular. Sin la proteína BUBR1, la división celular puede continuar, incluso si todas las cromátidas no están unidas a los microtúbulos del huso. Las cromátidas no fijadas no se sitúan correctamente para la separación, y las células resultantes tienen un número anormal de cromosomas. Se cree que los signos y síntomas del síndrome MVA pueden deberse a la pérdida de células de varios tejidos durante el desarrollo temprano.
- El síndrome de MVA tipo 2, es debido a mutaciones en el gen CEP57 (centrosomal protein 57), situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q21). Este gen codifica una proteína que se encuentra en los centrosomas cuya función no se entiende completamente, pero que parece ser importante para la organización y la estabilidad de los microtúbulos del huso, que son importantes para la división celular. La proteína CEP57 también está implicada en el transporte de ciertas moléculas a lo largo de los microtúbulos, particularmente del factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF2). FGF2 es una importante molécula de señalización que ayuda a regular el crecimiento y desarrollo de células y tejidos, y su transporte en el interior de la célula es importante para transmitir señales que instruyen el funcionamiento de la célula.
Las manifestaciones en individuos con síndrome de MVA tipo 2 pueden incluir crecimiento lento antes y después del nacimiento. Aunque el tamaño de la cabeza generalmente es normal, los brazos son inusualmente cortos y tienen mayor riesgo de desarrollar cáncer. Se han descrito al menos tres mutaciones del gen CEP57 en individuos con el síndrome de aneuploidía variegata en mosaico tipo 2. Estas mutaciones reducen probablemente la cantidad de proteína CEP57 funcional en las células. Aunque no está claro cómo estos cambios dan lugar a las características del síndrome, se cree que el deterioro de la función de la proteína en la estabilización de los microtúbulos del huso puede alterar la separación normal de los cromosomas durante la división celular, lo que da lugar a la aneuploidía. Además, la deficiencia de proteína CEP57 funcional impide el transporte adecuado de FGF2, lo que puede afectar la señalización celular y dar lugar a problemas de crecimiento y desarrollo.
- El síndrome de MVA tipo 3, es debido a mutaciones en el gen TRIP13 (thyroid hormone receptor interactor 13), situado en el brazo corto del cromosoma 5 (5p15.33). Este gen codifica una proteína que tiene varias funciones en la división celular. Entre estas funciones destacan el control de la separación correcta de los cromosomas cuando las células se dividen. Específicamente, se cree que la proteína TRIP13 parece regular el mecanismo de control de unión del huso que retrasa la división celular hasta que cada cromátida hermana está unida a un microtúbulo del huso.
Se han descrito dos mutaciones del gen TRIP13 en personas con el síndrome de aneuploidía variegata en mosaico tipo 3. Las personas con síndrome de MVA causado por mutaciones del gen TRIP13 tienen un alto riesgo de desarrollar tumor de Wilms en la infancia. Además, estos individuos pueden crecer lentamente y tener microcefalia. Las mutaciones del gen TRIP13 implicadas en el síndrome de MVA dan lugar a la síntesis de una proteína anormalmente corta que se descompone rápidamente. La deficiencia de esta proteína deteriora el punto de control de unión del huso y la división celular continúa, aunque no todas las cromátidas estén unidas a los microtúbulos del huso. Las cromátidas no fijadas no se posicionan correctamente para la separación, y con frecuencia las células tienen un número anormal de cromosomas. Los signos y síntomas del síndrome de MVA pueden deberse a la pérdida de células en varios tejidos a comienzos del desarrollo.
El síndrome de MVA se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Los progenitores de individuos con síndrome de MVA tipo 1, que tienen una mutación en una copia del gen BUB1B, pueden tener una anomalía conocida como rasgo de separación cromátida prematura. Aunque estos individuos tienen anomalías cromosómicas que indican problemas con la separación cromosómica normal durante la división celular, los individuos afectados generalmente no tienen problemas de salud relacionados con esta anomalía.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con el síndrome de MVA, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes BUB1B, CEP57 y TRIP13, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).