Gordon Holmes, Síndrome …; Ataxia cerebelosa e hipogonadismo hipogonadotrófico (Gordon Holmes syndrome) - Genes RNF216 y PNPLA6 

El síndrome de Gordon Holmes, también conocido como ataxia cerebelosa e hipogonadismo hipogonadotrópico, es un proceso poco habitual caracterizado por problemas reproductivos y neurológicos. Una de las características clave de esta enfermedad es el hipogonadismo hipogonadotrópico. Muchas personas afectadas tienen un retraso en el desarrollo de los signos característicos de la pubertad, como el crecimiento del vello facial,  el cambio de voz en los hombres, así como el inicio de la menstruación y el desarrollo de las mamas en las mujeres. A comienzos de la edad adulta, los individuos con el síndrome de Gordon Holmes comienzan a desarrollar problemas neurológicos como disartria y, a medida que la enfermedad progresa, ataxia cerebelosa y demencia.

Este proceso puede ser debido a mutaciones en el gen RNF216 (ring finger protein 216) o en el gen PNPLA6 (patatin like phospholipase domain containing 6); sin embargo, se han descrito casos de individuos afectados que no tienen mutaciones en estos genes, lo que probablemente indica que pueden estar implicadas mutaciones en otros genes que aún no se han identificado.

El gen RNF216 (ring finger protein 216), situado en el brazo corto del cromosoma 7 (7p22.1), codifica una proteína que desempeña un papel en el sistema de ubiquitina-proteasoma, actuando como una ubiquitina ligasa E3. Las E3 ubiquitina ligasas forman parte de un complejo de proteínas que etiquetan las proteínas dañadas o que se encuentran en exceso para, posteriormente, ser degradadas. Esta proteína regula la cantidad de proteínas implicadas en la inflamación y la cantidad de proteínas Arc en las neuronas que desempeñan un papel en la plasticidad sináptica.

Se han identificado al menos ocho mutaciones del gen RNF216 en individuos con síndrome de Gordon Holmes que alteran la capacidad de la proteína RNF216 para marcar las proteínas innecesarias que se descomponen. La descomposición deteriorada de las proteínas Arc interrumpe las conexiones sinápticas normales y la plasticidad, lo que probablemente contribuye a la demencia en las personas con el síndrome de Gordon Holmes; sin embargo, no está claro cómo la deficiencia de proteína RNF216 funcional da lugar al hipogonadismo hipogonadotrópico o a la ataxia cerebelosa.

El gen PNPLA6 (patatin like phospholipase domain containing 6), situado en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.2), codifica la proteína NTE que está involucrada en la descomposición de lípidos, específicamente en la descomposición de lisofosfatidilcolina. La proteína NTE se encuentra en mayor cantidad en el sistema nervioso, donde desempeña un papel importante en el mantenimiento de la estabilidad de las membranas que rodean las neuronas y los axones, que transmiten los impulsos nerviosos. NTE también puede desempeñar un papel en la liberación de hormonas de la glándula pituitaria.

Se han identificado al menos seis mutaciones en el gen PNPLA6 en individuos con síndrome de Gordon Holmes que afectan la función de la proteína NTE. Se cree que estos cambios genéticos dan lugar a un desequilibrio en las concentraciones de lisofosfatidilcolina en las membranas celulares. El desequilibrio de los compuestos en las membranas celulares daña las neuronas del cerebro, dando lugar a ataxia y deteriorando la liberación de hormonas de las glándulas pituitarias implicadas en el desarrollo sexual.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con el síndrome de Gordon Holmes, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes RNF216 y PNPLA6, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).