Leucodistrofia relacionada con TUBB4A (TUBB4A-related leukodystrophy) - Gen TUBB4A
La leucodistrofia relacionada con TUBB4A o leucodistrofia hipomielinizante relacionada con TUBB4A, es un proceso que afecta al sistema nervioso caracterizado por anomalías de la sustancia blanca del sistema nervioso. En particular, la leucodistrofia relacionada con TUBB4A implica hipomielinización, lo que significa que el sistema nervioso tiene una capacidad reducida para formar mielina. Además, en algunas personas afectadas, puede producirse desmielinización. Las personas con leucodistrofia relacionada con TUBB4A tienen diferentes combinaciones de signos y síntomas. Aunque algunas de estas combinaciones se describen como procesos independientes, actualmente se agrupan todos estos casos de leucodistrofia, que tienen la misma causa genética, como la leucodistrofia relacionada con TUBB4A.
En el extremo más grave del espectro de leucodistrofia relacionada con TUBB4A se encuentra un proceso conocido como hipomielinización con atrofia de los ganglios basales y el cerebelo (H-ABC). Este proceso comienza en la infancia o en la primera infancia y los individuos afectados pueden padecer retraso en el desarrollo de habilidades motoras; regresión del desarrollo; anomalías del movimiento como distonía, coreoatetosis, rigidez muscular y ataxia; disartria, disfonía y disfagia; convulsiones; y anomalías cerebrales entre las que se incluyen hipomielinización y atrofias (particularmente en los ganglios basales y el cerebelo).
En el extremo más leve del espectro de la leucodistrofia relacionada con TUBB4A se encuentra la hipomielinización aislada, que comienza en cualquier momento desde la infancia tardía hasta la edad adulta. Estos individuos tienen hipomielinización leve y, en algunos casos, atrofia leve del cerebelo. Estos individuos pueden padecer problemas de movimiento, disartria y dificultad de aprendizaje, aunque estas características son generalmente más leves que en H-ABC.
Como su nombre indica, este proceso es debido a mutaciones en el gen TUBB4A (tubulin beta 4A class IVa), situado en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.3). Este gen, codifica la proteína β-tubulina, que se une a la α-tubulina para formar microtúbulos. La β-tubulina codificada a partir del gen TUBB4A se encuentra principalmente en el cerebro, particularmente en el putamen, el cerebelo y la materia blanca. Durante el desarrollo del cerebro, los microtúbulos contribuyen en la migración neuronal.
Se han descrito más de 30 mutaciones en el gen TUBB4A responsables del desarrollo de leucodistrofia relacionada con TUBB4A. Estas mutaciones consisten en cambios aminoacídicos en la proteína β-tubulina. Con mayor frecuencia, H-ABC es debida a una mutación que reemplaza el aminoácido aspartato por el aminoácido asparagina en la posición de la proteína 249 (Asp249Asn o D249N). Se cree que esta y otras mutaciones del gen TUBB4A alteran la estructura de la proteína β-tubulina, lo que probablemente deteriore la formación o estabilidad de los microtúbulos. Se cree que los problemas con los microtúbulos afectan la migración neuronal o el transporte de sustancias importantes en el interior de las neuronas, lo que puede dar lugar a una disfunción y pérdida de estas células en el cerebro, particularmente en el putamen, el cerebelo y la materia blanca.
La leucodistrofia relacionada con TUBB4A se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen TUBB4A alterado en cada célula es suficiente para expresar el proceso. La mayoría de los casos son debidos a nuevas mutaciones en el gen que tienen lugar durante la formación de las células reproductivas o a comienzos del desarrollo embrionario. Estos casos ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. En raras ocasiones este proceso puede ser heredado de un progenitor con un mosaicismo, lo que significa que algunas de las células del organismo tienen la mutación del gen, y otras no. En estos casos, el progenitor portador del mosaicismo no muestra ningún signo o síntoma relacionado con la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con leucodistrofia relacionada con TUBB4A, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen TUBB4A, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).