Complejo mitocondrial V, Deficiencia del; Deficiencia de ATP sintasa (Mitochondrial complex V deficiency) - Genes ATP5A1, ATP5E, ATPAF2, MT-ATP6, MT-ATP8 y TMEM70

La deficiencia del complejo V mitocondrial, también conocida como deficiencia de ATP sintasa, es un proceso que puede dar lugar a una amplia variedad de signos y síntomas que afectan a muchos órganos y sistemas del organismo, particularmente el sistema nervioso y el corazón.

 

Los signos y síntomas asociados a la deficiencia del complejo V mitocondrial pueden incluir problemas de alimentación; crecimiento lento; hipotonía; cansancio extremo; retraso en el desarrollo; acidosis láctica; hiperamonemia, encefalopatía y daño a otros órganos;  miocardiopatía hipertrófica; y rasgos faciales característicos que pueden incluir frente alta, cejas curvas, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, un puente de la nariz prominente, orejas de implantación baja, labios finos y micrognatia.

 

Algunas personas con deficiencia del complejo V mitocondrial padecen un conjunto de signos y síntomas que se relacionan con síndromes específicos. Por ejemplo, la deficiencia del complejo V mitocondrial puede dar lugar al desarrollo de una afección conocida como neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa (NARP), que afecta principalmente al sistema nervioso. Otro ejemplo sería el síndrome de Leigh, el cual también puede tener su origen en una deficiencia del complejo V mitocondrial. El síndrome de Leigh se caracteriza por una regresión del desarrollo o psicomotora y generalmente provoca la muerte en los 2 a 3 años posteriores al inicio de los síntomas.

 

La deficiencia del complejo V mitocondrial puede ser debida a mutaciones en varios genes incluyendo el gen ATP5A1 (ATP synthase, H+ transporting, mitochondrial F1 complex, alpha subunit 1, cardiac muscle), situado en el brazo largo del cromosoma 18 (18q21.1); el gen ATP5E (ATP synthase, H+ transporting, mitochondrial F1 complex, epsilon subunit), situado en el brazo largo del cromosoma 20 (20q13.32); el gen ATPAF2 (ATP synthase mitochondrial F1 complex assembly factor 2), situado en el brazo corto del cromosoma 17 (17p11.2); los genes MT-ATP6 (mitochondrially encoded ATP synthase 6) y MT-ATP8 (mitochondrially encoded ATP synthase 8) situados en el ADN mitocondrial; y el gen TMEM70 (transmembrane protein 70), situado en el brazo largo del cromosoma 8 (8q21.11).

 

Estos genes codifican componentes o proteínas del complejo V que ayudan a constituir el complejo. Las mutaciones genéticas que dan lugar a la deficiencia del complejo V mitocondrial afectan la formación o la función del complejo V. Como consecuencia, la actividad del complejo se reduce y la fosforilación oxidativa se altera. Se cree que los problemas con la fosforilación oxidativa pueden llevar a la muerte celular al reducir la cantidad de energía disponible en la célula. Los tejidos y órganos que requieren mucha energía, como el sistema nervioso, el corazón, el hígado, los riñones y los músculos esqueléticos, son los más afectados por una reducción en la fosforilación oxidativa.

 

El gen TMEM70 (transmembrane protein 70) es el gen nuclear mutado con mayor frecuencia en individuos con deficiencia del complejo V mitocondrial. Este gen codifica la proteína transmembrana 70, que se cree juega un papel importante en la constitución y la estabilización del complejo V. Las mutaciones en el gen TMEM70 reducen la cantidad que se constituye del complejo V, lo que lleva a los signos y síntomas asociados a esta afección. Otros genes implicados en la deficiencia del complejo V mitocondrial se encuentran en el ADNmt. Cuando se produce una mutación en el mtDNA, o bien todo el mtDNA tendrá la mutación, o solo parte del mtDNA contendrá el cambio. En general, un mayor porcentaje de mtDNA mutado da lugar a una enfermedad más grave.

 

Cuando la deficiencia del complejo V mitocondrial es debida a una mutación en un gen que se encuentra en el ADN nuclear, se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Cuando la deficiencia del complejo V mitocondrial es debida a una mutación en un gen que se encuentra en el mtDNA, se hereda con un patrón mitocondrial. Debido a que los óvulos, pero no las células espermáticas, contribuyen con las mitocondrias al embrión en desarrollo, los niños pueden heredar procesos relacionados con mutaciones del ADN mitocondrial solo de su madre. Estos procesos pueden aparecer en cada generación de una familia y pueden afectar tanto a varones como a mujeres, pero los padres no transmiten los rasgos asociados con los cambios en el ADN mitocondrial a sus hijos.

 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con deficiencia del complejo V mitocondrial, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ATP5A1, ATP5E, ATPAF2, MT-ATP6, MT-ATP8 y TMEM70, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).