N-Acetilglutamato, Deficiencia de …, (N-acetylglutamate synthase deficiency) – Gen NAGS
La deficiencia de N-acetilglutamato sintasa, también conocida como hiperamonemia tipo III, es un proceso que da lugar a concentraciones anormalmente altas de amoníaco en la sangre, que resultan tóxicas para el organismo.
Los signos y síntomas de este proceso se manifiestan con frecuencia en los primeros días de vida y pueden incluir letargo, dificultad para controlar la frecuencia respiratoria y la temperatura corporal, así como convulsiones o movimientos corporales inusuales. Además, este proceso puede dar lugar a retraso del desarrollo o discapacidad intelectual.
En otros individuos, los signos y síntomas no aparecen hasta más adelante. En muchos adultos afectados, la propia enfermedad u otro tipo de alteración pueden desencadenar episodios de vómitos, falta de coordinación, cefaleas, confusión, cambios de comportamiento o coma.
Este proceso es debido a mutaciones en el gen NAGS (N-acetylglutamate synthase), situado en brazo largo del cromosoma 17 (17q21.31), que codifica la enzima N-acetilglutamato sintasa. Esta enzima es necesaria para el ciclo de la urea, que descompone el exceso de nitrógeno que se produce cuando el organismo metaboliza las proteínas, en un compuesto llamado urea. La urea se elimina del organismo en la orina. Eliminar el exceso de nitrógeno evita que se acumule en forma de amoníaco, que es tóxico en concentraciones altas, especialmente para el cerebro. La enzima codificada por este gen regula la producción de N-acetilglutamato en las mitocondrias. El N-acetilglutamato es necesario para activar la enzima carbamoil fosfato sintetasa I. Esta enzima regula el primer paso del ciclo de la urea, en el cual los compuestos de nitrógeno en exceso se incorporan al ciclo para descomponerse.
Se han identificado más de 40 mutaciones del gen NAGS en personas con deficiencia de N-acetilglutamato sintasa, la mayoría de las cuales consisten en cambios aminoacídicos en la enzima N-acetilglutamato sintasa. Se cree que la enzima anormal no puede funcionar correctamente. Otras mutaciones dan lugar a la síntesis de una enzima N-acetilglutamato sintasa anormalmente corta o inhiben la síntesis de cualquier enzima. Una deficiencia de N-acetilglutamato impide que se active la carbamoil fosfato sintetasa I, lo que imposibilita que comience el ciclo de la urea. Como consecuencia, el amoníaco se acumula en la sangre. Esta acumulación daña los tejidos del cerebro y causa problemas neurológicos y otros signos y síntomas de deficiencia de N-acetilglutamato sintasa.
Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con deficiencia de N-acetilglutamato sintasa, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen NAGS, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).