Artritis reumatoide (Rheumatoid arthritis) – Genes HLA-DRB1, SLC22A4, PTPN22 (PTPN8), CIITA (MHC2TA), IRF5 y NFKBIL1.

La artritis reumatoide es una enfermedad que provoca una inflamación anormal crónica, que afecta principalmente a las articulaciones. Los signos y síntomas más frecuentes incluyen dolor, hinchazón y rigidez de las articulaciones. Con mayor frecuencia, la enfermedad afecta a las articulaciones pequeñas de las manos y los pies, a pesar de que las articulaciones más grandes, como los hombros, las caderas y las rodillas, pueden también verse afectadas más adelante. Además, la artritis reumatoide también puede provocar inflamación de otros tejidos y órganos, incluyendo los ojos, los pulmones y los vasos sanguíneos. Otros signos y síntomas de la enfermedad, pueden incluir pérdida de energía, fiebre baja, pérdida de peso y anemia. Algunos individuos afectados desarrollan nódulos reumatoides, que pueden desarrollarse bajo la piel y otras partes del organismo.

En general, los signos y síntomas de la artritis reumatoide aparecen a mediados o finales de la edad adulta. Muchas personas afectadas tienen episodios de síntomas seguidos por períodos sin síntomas para el resto de su vida. En los casos graves, los individuos afectados tienen problemas de salud continuos durante muchos años, relacionados con la enfermedad. La inflamación anormal puede provocar daños graves en las articulaciones, lo que limita el movimiento y puede conducir a una discapacidad significativa.

La artritis reumatoide es, probablemente, el resultado de una combinación de factores genéticos y ambientales, muchos de los cuales son desconocidos. Esta enfermedad se considera una alteración autoinmune, una de un gran grupo de alteraciones que se producen cuando el sistema inmune ataca a los propios tejidos y órganos del organismo. En las personas con artritis reumatoide, el sistema inmune provoca la inflamación anormal en la membrana sinovial. Cuando la membrana sinovial se inflama, provoca dolor, hinchazón y rigidez de la articulación. En casos graves, la inflamación también afecta el hueso, cartílago y otros tejidos dentro de la articulación, provocando daños más graves. Las variaciones en varios genes han sido estudiadas como factores de riesgo para la artritis reumatoide. La mayoría de estos genes son conocidos por estar involucrados en la función del sistema inmunológico. El factor de riesgo genético más significativo para la artritis reumatoide son variaciones en el antígeno leucocitario humano (HLA), especialmente en el gen HLA-DRB1. Las proteínas codificadas por los genes HLA ayudan al sistema inmunológico a distinguir las proteínas propias del organismo de proteínas producidas por los invasores extraños (tales como virus y bacterias). Los cambios en otros genes, como los genes SLC22A4, PTPN22 (PTPN8), CIITA (MHC2TA), IRF5 y NFKBIL1, parecen tener un menor impacto en el riesgo de desarrollar la enfermedad.

Se cree que otros factores no genéticos, desempeñan un papel en la artritis reumatoide. Aunque el mecanismo no está claro, estos factores pueden desencadenar la enfermedad en las personas que están en riesgo. Algunos de los desencadenantes potenciales incluyen cambios en las hormonas sexuales (especialmente en mujeres), la exposición laboral a ciertos tipos de polvo o fibras, y las infecciones virales o bacterianas. A largo plazo, fumar es un factor de riesgo para el desarrollo de la artritis reumatoide y también se asocia con signos y síntomas más intensos en las personas que tienen la enfermedad.

El gen HLA-DRB1, situado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3), codifica una proteína que desempeña un papel crítico en el sistema inmunológico. Este gen, es parte de una familia de genes denominados el complejo de antígeno leucocitario humano (HLA). Este complejo ayuda al sistema inmunológico a distinguir las proteínas propias del organismo de proteínas producidas por invasores extraños, tales como los virus y las bacterias. Se han identificado varias variaciones comunes del gen HLA-DRB1 que están asociadas con el riesgo de desarrollar artritis reumatoide. Las variaciones de este gen son el factor de riesgo genético conocido más significativo para la enfermedad. Estas variaciones afectan a los aminoácidos de la cadena beta, introduciendo cambios cerca del surco de unión de reconocimiento de antígeno. Esta unión desencadena la respuesta inmune que ataca a los invasores extraños. Se cree que el mecanismo por el que las variaciones en el gen HLA-DRB1 aumentan el riesgo de artritis reumatoide está relacionado con cambios en la unión de péptidos que estimulan una respuesta inmunitaria anormal. Sin embargo, otros muchos factores genéticos y ambientales también contribuyen al riesgo general de una persona de desarrollar la enfermedad. Unas pocas variaciones del gen HLA-DRB1 parecen disminuir el riesgo de desarrollar la enfermedad. No está claro por qué estos cambios particulares pueden ser protectores.

El gen SLC22A4, situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q31.1), codifica una proteína orgánica transportadora de cationes parte integral de la membrana plasmática que contiene dominios transmembrana, así como un punto de unión a nucleótido. El transporte por esta proteína es al menos parcialmente dependiente de ATP.

El gen PTPN22, situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p13.2), codifica una proteína que pertenece a la familia PTP (proteína tirosina fosfatasas). Las proteínas PTP juegan un papel en la regulación de la transducción de señales. Estas señales instruyen a la célula para crecer y dividirse o para madurar y asumir funciones especializadas. La proteína PTPN22 está implicada en la señalización que ayuda a controlar la actividad de las células T del sistema inmune. La variación del gen PTPN22 asociada con alteraciones autoinmunes cambia el aminoácido arginina con el aminoácido triptófano en la posición 620 en la secuencia de la proteína PTPN22 (Arg620Trp o R620W). Esta variación probablemente afecta a la actividad de la proteína, lo que hace más difícil para el organismo controlar la inflamación y evitar que el sistema inmune ataque sus propios tejidos.

El gen CIITA, situado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p13), codifica una proteína ácida con un dominio de activación transcripcional 4 LRRs y un dominio de unión a GTP. La proteína se encuentra en el núcleo y actúa como un regulador positivo de la clase II de histocompatibilidad, principal complejo de transcripción de genes, y se refiere como el "factor de control" para la expresión de estos genes. La proteína también se une GTP y utiliza la unión de GTP para facilitar su propio medio de transporte en el núcleo. Una vez en el núcleo, no se une el ADN sino que utiliza una actividad intrínseca acetiltransferasa (AT) para actuar de una forma coactivadora similar.

El gen IRF5, situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q32), codifica una proteína denominada factor regulador 5 del interferón (IRF5), que actúa como un factor de transcripción. La proteína se une a regiones específicas de ADN que regulan la actividad de los genes que producen interferones y otras citoquinas. Existe alguna evidencia de que ciertas variaciones del gen IRF5 se asocian con un aumento de la actividad del gen y citoquinas elevadas. Sin embargo, se desconoce qué papel, si lo hay, juegan estos efectos en el aumento del riesgo de artritis reumatoide. Se cree que una combinación de factores genéticos y ambientales puede contribuir al desarrollo de esta enfermedad.

El gen NFKBIL1, situado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3), codifica un miembro divergente de la familia de las proteínas I-kappa-B. Esta proteína interviene en la regulación de la respuesta inmune.

El patrón de herencia de la artritis reumatoide es incierto debido a que muchos factores genéticos y ambientales parecen estar implicados. Sin embargo, tener un familiar cercano con artritis reumatoide probablemente aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con artritis reumatoide, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes HLA-DRB1, SLC22A4, PTPN22 (PTPN8), CIITA (MHC2TA), IRF5 y NFKBIL1, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).