Arteriopatía cerebral con infartos subcorticales y leucoencefalopatía, autosómica dominante (CADASYL) (Cerebral Autosomal-Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) – Gen NOTCH3

La enfermedad de CADASYL (Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) es una patología hereditaria autosómica dominante, de baja prevalencia, que se caracteriza por la obstrucción de pequeñas arterias en el cerebro, afectando al sistema nervioso central con episodios isquémicos transitorios, infartos cerebrales, demencia vascular, migraña con aura y trastornos psiquiátricos. Muchas personas con CADASYL también desarrollan leucoencefalopatía, que puede observarse con imágenes de resonancia magnética (MRI).

La edad de inicio de los signos y síntomas de CADASYL varía ampliamente entre los afectados, así como la gravedad de estas características. Esta enfermedad no está asociada con los factores de riesgo habituales de la apoplejía e infartos cardiacos, como si lo está la presión arterial elevada y el colesterol elevado, aunque algunos de los individuos afectados también pueden tener estos problemas.

La enfermedad de CADASYL está generada por mutaciones en el gen NOTCH3, ubicado en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.2-p.13.1) y constituido por un total de 33 exones que codifican un receptor de 2.321 aminoácidos con un único dominio transmembrana. Este gen pertenece a la familia de genes NOTCH, integrada por cuatro miembros que juegan un papel importante durante el desarrollo, expresándose en distintos tipos de tejidos. Los productos de los genes Notch son receptores transmembrana vinculados a procesos de señalización y comunicación intercelular. El gen NOTCH3 codifica un receptor transmembrana con un dominio extracelular que contiene 34 repeticiones en tándem de un factor similar a los factores de crecimiento epidérmico (EGF: Epidermal Grow Factor).

Se han descrito más de 150 mutaciones en el gen NOTCH3 responsables de arteriopatía cerebral con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASYL). Casi todas estas mutaciones cambian un solo aminoácido en el receptor Notch3. El aminoácido implicado en la mayoría de las mutaciones es la cisteína. La adición o eliminación de una molécula de cisteína en un área determinada del receptor Notch3, conocido como el dominio de tipo EGF, presumiblemente afecta a la función del receptor Notch3 en células musculares lisas vasculares. La interrupción del funcionamiento de Notch3 puede provocar la apoptosis de estas células. Se cree que el daño a las células del músculo liso vascular causa accidentes cerebrovasculares recurrentes y otros signos y síntomas de CADASYL.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado NOTCH3 en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En la mayoría de los casos, una persona afectada hereda la mutación de un progenitor afectado. Algunos casos raros pueden ser debidos a nuevas mutaciones en el gen NOTCH3. Estos casos ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones que provocan la pérdida o ganancia de un residuo de cisteína en las regiones extracelulares del gen NOTCH3, asociadas a CADASYL, mediante la amplificación completa por PCR y posterior secuenciación. Para una posible reducción del coste y del tiempo de ejecución se recomienda proceder al estudio en tres fases. En la primera de ellas se estudiarían los exones 3 y 4, donde se concentran el 70% de las mutaciones asociadas a CADASYL. En la segunda fase se amplia el ratio de detección hasta el 95% de las mutaciones causantes de CADASYL mediante el estudio de los exones 5, 6, 11, 12, 18 y 19. En la tercera fase, en caso de resultado negativo de los exones indicados previamente, el estudio podrá ampliarse al resto de exones para estudiar la secuencia completa de los exones 2 al 23 del gen NOTCH3, que codifican el dominio extracelular del receptor  del gen NOTCH3.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).