Mevalonatoquinasa, Deficiencia de …, (Mevalonate kinase deficiency) – Gen MVK.

La deficiencia de mevalonato quinasa es una alteración caracterizada por episodios febriles recurrentes que normalmente comienzan en la infancia. Cada episodio febril dura  unos 3 a 6 días y, la frecuencia de los episodios varía entre los individuos afectados. Estos episodios parecen ser más frecuentes en la infancia, llegando a manifestar los individuos alrededor de 25 episodios al año. Sin embargo, a medida que la persona envejece los episodios tienen lugar con menos frecuencia. La deficiencia de mevalonatoquinasa tiene signos y síntomas adicionales y la gravedad varía en función del tipo de la enfermedad. Hay dos tipos de deficiencia de mevalonatoquinasa: un síndrome de tipo menos grave denominado hiperinmunoglobulinemia D (HIDS) y un tipo más grave denominado aciduria mevalónica (MVA).

Durante los episodios febriles, las personas con HIDS manifiestan linfadenopatía, dolor abdominal, dolor en las articulaciones, diarrea, erupciones en la piel y cefaleas. En ocasiones, pueden presentarse úlceras aftosas alrededor de su boca. En las mujeres, estas úlceras también pueden aparecer alrededor de la vagina. Además, un bajo porcentaje de personas con HIDS tienen discapacidad intelectual, ataxia, problemas oculares y epilepsia. En raras ocasiones, las personas con HIDS desarrollan amiloidosis renal que pueden conducir a una insuficiencia renal. Los episodios febriles en los individuos con HIDS pueden ser provocados por vacunas, cirugía, lesiones o estrés. La mayoría de las personas con HIDS tienen concentraciones anormalmente altas de inmunoglobulina D (IgD) e inmunoglobulina A (IgA) en sangre. No está claro por qué las personas con HIDS tienen concentraciones elevadas  de IgD e IgA. Las concentraciones elevadas de estas inmunoglobulinas no parecen provocar ningún signo o síntoma. Por lo general, los individuos con HIDS tienen una esperanza de vida normal.

Por su parte, las personas con MVA tienen signos y síntomas de la enfermedad en todo momento, no sólo durante los episodios de fiebre. Los niños afectados tienen retraso en el desarrollo, ataxia progresiva, problemas progresivos con la visión y retraso del crecimiento. Otros signos y síntomas adicionales de MVA pueden incluir una cabeza pequeña y alargada, uveítis, esclerótica azul, retinitis pigmentosa que causan pérdida de la visión y cataratas. Además, los adultos afectados pueden tener baja estatura y miopatía. Durante los episodios febriles, las personas con MVA pueden tener hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, dolor abdominal, diarrea y erupciones de la piel. Los niños con MVA que están muy afectados, con múltiples problemas, suelen vivir sólo durante la primera infancia, mientras que los individuos ligeramente afectados pueden tener una esperanza de vida normal.

Este proceso es debido a mutaciones en el gen MVK, situado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q24). Este gen, codifica la enzima mevalonatoquinasa. Esta enzima está implicada en la producción de colesterol, que más tarde se transforma en hormonas esteroideas y ácidos biliares. Las hormonas esteroides son necesarias para el desarrollo normal y la reproducción y, los ácidos biliares se utilizan para digerir las grasas. La mevalonatoquinasa también ayuda a producir otras sustancias que son necesarias para ciertas funciones celulares,como el crecimiento celular, la diferenciación celular, la formación del citoesqueleto, la expresión del gen y, la codificación y modificación de proteínas.

Se han identificado al menos 80 mutaciones en el gen MVK que conducen a deficiencia de mevalonatoquinasa. La mayoría de las mutaciones del gen MVK cambian aminoácidos en la enzima mevalonatoquinasa, lo que da lugar a una enzima inestable y plegada en una forma 3-dimensional incorrecta, provocando una reducción de la actividad de la enzima. Una mutación que reemplaza el aminoácido valina por el aminoácido isoleucina en la posición 337 en la enzima (Val337Ile o V337I) se encuentra en aproximadamente el 80% de las personas con HIDS. La mutación V337I nunca se ha encontrado en las personas con MVA. En general, a pesar de la deficiencia de la enzima, las personas con deficiencia de mevalonatoquinasa tienen una producción normal de colesterol, hormonas esteroides y ácidos biliares. No está claro cómo la deficiencia de actividad de mevalonatoquinasa da lugar a los signos y síntomas de esta enfermedad. Es probable que las características de la enfermedad se deban a una acumulación de ácido mevalónico, la sustancia sobre la que mevalonatoquinasa normalmente actúa. También se cree que la deficiencia de las sustancias producidas a partir de ácido mevalónico, tales como las sustancias necesarias para ciertas funciones celulares, da lugar a los episodios de fiebre y otras características de esta enfermedad. La gravedad de la deficiencia de la enzima determina la gravedad de la enfermedad. En general, las personas que tienen aproximadamente del 1% al 20% de la actividad normal del mevalonatoquinasa desarrollan HIDS, mientras que las personas que tienen menos de un 1% de la actividad enzimática normal, generalmente desarrollan MVA.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con deficiencia de mevalonato quinasa, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen  MVK, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).